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 L'atlante delle cellule ormonali aiuta a spiegare gli effetti cardiaci dei farmaci GLP-1. / Hormone Cell Atlas Helps Explain Cardiac Effects of GLP-1 Drugs

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori hanno realizzato la mappa più completa finora creata delle cellule che producono ormoni e che rispondono ad essi.

Utilizzando i dati dell'Atlante delle cellule umane, i ricercatori hanno realizzato una mappa completa delle cellule che producono ormoni e ricevono segnali ormonali. L' Atlante delle cellule ormonali che ne è risultato fornisce una risorsa per esplorare l'azione degli ormoni e potrebbe aiutare a identificare i bersagli per le terapie ormonali.

 

In uno studio pubblicato sulla rivista Science, l'atlante è già stato utilizzato per scoprire nuove informazioni sulla segnalazione ormonale. L'atlante ha rivelato che la segnalazione ormonale si estende ben oltre le ghiandole endocrine (come la tiroide, le ghiandole surrenali e l'ipofisi) e ha identificato ruoli inaspettati per le cellule immunitarie.

 

"L'Atlante delle cellule ormonali contiene molte altre scoperte inaspettate, e la loro esplorazione richiederà l'impegno di tutta la comunità scientifica", ha dichiarato a Technology Networks la professoressa Sarah Teichmann, titolare della cattedra di medicina delle cellule staminali presso l'Università di Cambridge . "Ci auguriamo che questa risorsa possa contribuire a migliorare la nostra comprensione di base della biologia endocrina e fornire nuove indicazioni per la comprensione ed il trattamento di una gamma più ampia di malattie."

Mappatura della produzione e dell'azione degli ormoni

Gli ormoni sono messaggeri chimici trasportati nel flusso sanguigno verso bersagli specifici, dove interagiscono con i recettori per orchestrare processi essenziali come il metabolismo, la crescita e la riproduzione. I disturbi che influenzano la produzione o l'azione degli ormoni, come ad esempio il diabete di tipo 1 e di tipo 2, colpiscono milioni di persone in tutto il mondo e spesso non hanno una cura.

 

"In passato, l'attenzione si concentrava principalmente sulle ghiandole endocrine classiche. Ora sappiamo che la produzione e la risposta ormonale non si limitano a questi organi. Anche il tessuto adiposo, l'intestino, le cellule immunitarie e le cellule vascolari possono svolgere un ruolo importante nella segnalazione ormonale", ha affermato Teichmann.

 

Integrando i dati di sequenziamento dell'RNA a singola cellula provenienti da oltre 100 studi pubblicati su 47 tessuti adulti sani, i ricercatori hanno creato un atlante di oltre 14 milioni di cellule e nuclei in tutto il corpo umano. Utilizzando una organizzazione di analisi chiamata hormone2cell ed un database personalizzato di oltre 150 ormoni e dei loro recettori, hanno previsto i siti di produzione e ricezione degli ormoni in tutto il corpo.

 

"I set di dati pubblici relativi alle singole cellule provengono spesso da studi, piattaforme e tessuti diversi, quindi non è facile confrontarli direttamente. Ma ora disponiamo di metodi migliori per integrare questi set di dati, annotare i tipi di cellule ed analizzare le possibili interazioni ormone-recettore", ha spiegato Teichmann.

 

Questi progressi hanno reso possibile catturare cellule che producono e rispondono agli ormoni, e mappare gli assi ormonali a lungo raggio ed i circuiti di feedback attraverso tessuti, linee cellulari e tipi di cellule.

 

Uno dei risultati più sorprendenti dello studio è stato il ruolo inatteso delle cellule immunitarie nella funzione ormonale. I ricercatori hanno scoperto che il gene che codifica per la secretina, un ormone intestinale legato alle funzioni digestive, è espresso nelle cellule dendritiche plasmocitoidi (pDC) in diversi tessuti.

cellule dendritiche plasmocitoidi

Le cellule dendritiche plasmocitoidi sono un raro sottotipo di cellule immunitarie in grado di rilevare gli acidi nucleici virali e di rispondere con una produzione rapida e massiccia di interferone di tipo I. Gli interferoni di tipo I svolgono un ruolo nell'immunomodulazione e possiedono una potente attività antivirale.

 

"Abbiamo scoperto che il gene della secretina veniva sovraregolato in seguito ad un'infezione virale, inclusa la COVID-19, ed abbiamo poi osservato lo stesso fenomeno nelle pDC coltivate e stimolate in vitro. Tuttavia, saranno necessari ulteriori studi per stabilire se le pDC secernono secretina biologicamente attiva in vivo e quale ruolo ciò possa svolgere nell'immunità antivirale", ha affermato Teichmann.

Implicazioni per i trattamenti dell'obesità basati sugli ormoni

Oltre a migliorare la comprensione della funzione ormonale, l'Atlante delle cellule ormonali potrebbe anche contribuire ad identificare potenziali tessuti bersaglio e siti d'azione inattesi dei farmaci a base ormonale.

 

I ricercatori hanno utilizzato l'atlante per studiare i recettori ormonali espressi in diversi tipi cellulari. Ciò ha rivelato la co-espressione del recettore del peptide-1 simile al glucagone e del recettore del polipeptide inibitore gastrico nei cardiomiociti e nelle cellule pacemaker del cuore. Questo fornisce una potenziale spiegazione per gli effetti cardiaci di farmaci dimagranti molto diffusi come Ozempic™ (semaglutide), che agiscono tramite questi recettori.

 

"L'atlante può supportare lo sviluppo di farmaci futuri e gli studi sulla sicurezza, aiutando i ricercatori a prevedere possibili effetti tessuto-specifici, a dare priorità agli esperimenti funzionali di follow-up ed a progettare studi clinici che monitorino i segnali di sicurezza più rilevanti", ha affermato la professoressa Sarah Teichmann.

 

Utilizzando l'Atlante delle cellule ormonali, i ricercatori hanno anche analizzato le funzioni ormonali degli adipociti (cellule adipose), integrando nove set di dati sugli adipociti umani per generare un Atlante delle cellule adipose. Ciò ha fornito informazioni sulle diverse fasi di sviluppo del tessuto adiposo e ha rivelato differenze nelle funzioni endocrine tra i depositi di tessuto adiposo e nelle persone obese. "Riteniamo che i nostri dati ci aiuteranno a capire come il tessuto adiposo risponde normalmente agli ormoni e come questo processo si altera nell'obesità", ha affermato Teichmann.

Applicazioni future dell'Atlante Ormonale Cellulare

La prima versione dell'Atlante delle cellule ormonali è stata progettata per essere estensibile, e Teichmann ed i suoi colleghi intendono continuare a migliorarne l'accuratezza.

Quest'anno ricorre il decimo anniversario dell'Atlante delle cellule umane e sono in fase di sviluppo atlanti a singola cellula ancora più integrati. Questi dati aggiuntivi potrebbero aiutare i ricercatori a realizzare mappature più precise a livello di tipo cellulare della produzione e della risposta ormonale. "Con la continua crescita dei set di dati a singola cellula e delle annotazioni ormone-recettore, anche l'Atlante delle cellule ormonali potrà evolversi e rimanere aggiornato", ha spiegato Teichmann.

 

Una delle future applicazioni dell'Atlante delle cellule ormonali riguarda la ricerca sulle malattie rare. Utilizzando l'atlante, Teichmann e colleghi sono stati in grado di prevedere i siti di espressione genica la cui alterazione causa rare malattie endocrine o metaboliche monogeniche, anche in tessuti attualmente non collegati a tali patologie. "Molte di queste malattie sono poco conosciute e presentano opzioni terapeutiche limitate. Questa risorsa offre quindi un'opportunità preziosa per approfondire la comprensione delle malattie rare", ha affermato Teichmann.

 

In quanto risorsa aperta, i ricercatori sperano che l'Atlante delle cellule ormonali possa ispirare nuovi studi sulle malattie endocrine umane e fornire informazioni utili per la scoperta razionale di farmaci per terapie ormonali.

ENGLISH

Researchers have constructed the most comprehensive map to date of cells that produce and respond to hormones.

Utilizing data from the Human Cell Atlas, researchers have constructed a comprehensive map of cells that produce hormones and receive hormonal signals. The resulting Hormone Cell Atlas provides a resource for exploring hormone action and could help identify targets for hormone-based therapies.

 

In a study published in the journal Science, the atlas has already been used to uncover new insights into hormone signaling. The atlas revealed that hormone signaling extends far beyond endocrine glands (such as the thyroid, adrenal, and pituitary glands) and identified unexpected roles for immune cells.

 

“There are many more unexpected findings in the Hormone Cell Atlas, and exploring them will require effort from the whole community,” Professor Sarah Teichmann, chair in stem cell medicine at the University of Cambridge, told Technology Networks. “We hope this resource can help push forward our basic understanding of endocrine biology and provide new guidance for understanding and treating a wider range of diseases.”

Mapping the production and action of hormones

Hormones are chemical messengers transported in the bloodstream to specific targets, where they engage receptors to orchestrate essential processes such as metabolism, growth, and reproduction. Disorders that impact hormone production or action, for example, type 1 and type 2 diabetes, affect millions of people globally and often lack a cure.

 

“In the past, people mostly focused on classical endocrine glands. Now we know hormone production and hormone response are not limited to these organs. Fat, gut, immune cells, and vascular cells may also play important roles in hormonal signaling,” Teichmann said.

 

Integrating single-cell RNA sequencing datasets from over 100 published studies of 47 healthy adult tissues, the researchers assembled an atlas of over 14 million cells and nuclei across the human body. Using an analysis pipeline named hormone2cell and a custom-built database of over 150 hormones and their receptors, they predicted sites of hormone production and reception throughout the body.

 

“Public single-cell datasets often come from different studies, platforms, and tissues, so they are not easy to compare directly. But now we have better methods to integrate these datasets, annotate cell types, and look at possible hormone–receptor interactions,” explained Teichmann.

 

These advances made it possible to capture cells that both produce and respond to hormones and map long-range hormone axes and feedback loops across tissues, lineages, and cell types.

 

One of the most surprising findings from the study was an unexpected role for immune cells in hormone function. The researchers found that the gene encoding the gut hormone secretin, which is linked to digestive functions, is expressed in plasmacytoid dendritic cells (pDCs) across multiple tissues.

Plasmacytoid dendritic cells

Plasmacytoid dendritic cells are a rare subset of immune cells that can detect viral nucleic acids and respond with rapid and massive production of type I interferon. Type I interferons play a role in immunomodulation and have potent antiviral activities.

 

“We found that the secretin gene was upregulated following viral infection, including COVID-19, and then showed the same phenomenon in pDCs cultured and stimulated in vitro. However, whether pDCs secrete biologically active secretin in vivo, and what role this may play in antiviral immunity, will require further study,” Teichmann said.

Implications for hormone-based obesity treatments

Beyond improving understanding of hormone function, the Hormone Cell Atlas could also help identify potential target tissues and unexpected sites of action of hormone-based drugs.

 

Researchers used the atlas to investigate hormone receptors expressed across different cell types. This revealed co-expression of glucagon-like peptide-1 receptor and gastric inhibitory polypeptide receptor in cardiomyocytes and pacemaker cells of the heart. This provides a potential explanation for the cardiac effects of popular weight-loss drugs such as Ozempic™ (semaglutide), which act via these receptors.

 

“The atlas can support future drug development and safety studies by helping researchers predict possible tissue-specific effects, prioritize follow-up functional experiments, and design clinical studies that monitor the most relevant safety signals,” — Professor Sarah Teichmann.

 

Using the Hormone Cell Atlas, the researchers also profiled the hormone functions of adipocytes (fat cells), integrating nine human adipocyte datasets to generate an Adipocyte Cell Atlas. This provided insights into the different stages of fat development and revealed differences in endocrine functions across fat tissue depots and in people with obesity. “We think our data will help us understand how fat normally responds to hormones, and how this goes wrong in obesity,” Teichmann said.

Future applications of the Hormone Cell Atlas

The first version of the Hormone Cell Atlas is designed to be extensible, with Teichmann and colleagues planning to continue improving the atlas’ accuracy.

This year marks the 10th anniversary of the Human Cell Atlas, and more integrated single-cell atlases are in development. This additional data could help researchers perform more refined cell-type-level mapping of hormone production and hormone response. “As single-cell datasets and hormone–receptor annotations continue to grow, the Hormone Cell Atlas can also keep evolving and stay up to date,” explained Teichmann.

 

One future application of the Hormone Cell Atlas is in rare disease research. Using the atlas, Teichmann and colleagues were able to predict sites of gene expression whose disruption causes rare monogenic endocrine or metabolic disorders, including in tissues not currently linked to those disorders. “Many of these disorders are poorly understood and have limited treatment options. This resource therefore provides an invaluable opportunity to advance understanding of rare disease,” Teichmann said.

 

As an open resource, the researchers hope the Hormone Cell Atlas will inspire new studies into human endocrine disease and inform the rational drug discovery of hormone-based therapies.

Da:

https://www.technologynetworks.com/cell-science/news/hormone-cell-atlas-helps-explain-cardiac-effects-of-glp-1-drugs-413222?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-89rsMXILfQlhqiVvlVmTwBKYmyukbZfxj3tUHrvdXMyU86YIvspMIZdZPCsbOlK4oyNf15vjsmyrAcm-PUiyo3b4LftRGNvNFXTTVJFUT9-ZnapS8&_hsmi=421971163&utm_content=421971163&utm_source=hs_email