Le promettenti scoperte dell'immunoterapia contro il cancro cominciano a dare i loro frutti. / Cancer Immunotherapy Blossoms Are Starting to Bear Fruit

 Le promettenti scoperte dell'immunoterapia contro il cancro cominciano a dare i loro frutti. / Cancer Immunotherapy Blossoms Are Starting to Bear Fruit

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Negli ultimi dieci anni, si sono registrati successi e progressi senza precedenti nell'immunoterapia per il trattamento del cancro, come affermato da Ira Mellman, PhD, presidente della ricerca presso il Parker Institute for Cancer Immunotherapy, durante il suo intervento di apertura al simposio "Frontiers in Cancer Immunotherapy", ospitato dalla New York Academy of Sciences il 23 giugno 2026.

Nel corso del suo intervento, Mellman ha descritto i semi della ricerca e della sperimentazione clinica seminati negli ultimi due decenni. Ha mostrato come questi semi siano sbocciati e ha espresso le sue aspettative su quali fiori daranno frutto, con la giusta attenzione e potatura.

L'ultimo decennio dell'immunoterapia contro il cancro

Prima di prendere in considerazione le opzioni terapeutiche, Mellman ha riassunto gli eventi biologici necessari per stimolare un'efficace risposta immunitaria nei pazienti. Ha descritto le due fasi di attivazione ed esaurimento delle cellule T. La maggior parte delle terapie si è basata su interventi che attivano le cellule T, ma col tempo queste cellule T si esauriscono: non muoiono, ma entrano in senescenza.

Il passo successivo, logico, nella ricerca terapeutica è stato quello di esplorare metodi per riportare le cellule T esauste dalla senescenza ad uno stato attivo. Sebbene alcune nuove terapie siano in fase di sperimentazione, c'è ancora molto lavoro da fare e ci sono stati molti falsi inizi.

La terapia vaccinale è emersa per anticipare il problema dell'attivazione-esaurimento, sviluppando cellule T più sensibilizzate ed efficienti.

"L'unico scopo della terapia vaccinale, per come la intendiamo noi, è quello di generare cellule T più numerose e di migliore qualità immunizzando contro presunti antigeni associati al tumore o neoantigeni e... facendo in modo che queste cellule entrino nel ciclo cellulare", ha affermato Mellman. Ha spiegato che l'idea alla base dell'utilizzo dei vaccini è simile all'obiettivo delle terapie adattative, come la CAR T, che aumentano il numero di cellule T attivate e funzionali, ma i vaccini lo fanno in modo endogeno.

Ampliando ulteriormente il suo orizzonte, Mellman ha parlato di tumori non solo in termini di interazione diretta tra cellule tumorali e linfociti T, ma nel contesto più ampio dell'organismo. "Il microambiente tumorale (TME)", ha affermato, "svolge un ruolo immenso, sia positivo che negativo, nel consentire ai linfociti T di svolgere la loro funzione nell'ambito dell'immunità antitumorale". La considerazione delle interazioni tra il tumore ed il TME presenta sia opportunità che sfide per lo sviluppo di terapie.

Stato attuale

Negli ultimi 15 anni abbiamo ottenuto un successo senza precedenti, sia a livello clinico che commerciale, con diverse terapie oncologiche che sono passate dalla fase di ricerca all'approvazione della FDA in tempi relativamente brevi. Mellman ha sottolineato che queste terapie non solo sono state sviluppate rapidamente, ma si sono dimostrate efficaci contro diverse patologie, sono ben tollerate e migliorano la sopravvivenza dei pazienti.

"Tutta questa attività nel suo complesso ha davvero cambiato gli standard di cura per un'ampia varietà di tipi di cancro", ha sottolineato. "Il fatto che ciò sia avvenuto in un periodo di 15 anni è davvero straordinario."

Perché è necessaria una rinascita?  

Grazie a questi progressi, Mellman è tornato alla sua tesi originaria, secondo cui il campo dell'immunoterapia oncologica è sull'orlo di un grande cambiamento.

Ha chiesto: "Con questo successo, sia clinico che finanziario, perché abbiamo bisogno di una rinascita in questo settore?". Ha risposto da solo alla sua domanda affermando: "Siamo vittime del nostro stesso successo".

Ha descritto le sfide e le battute d'arresto derivanti dai primi progressi. Ha spiegato che l'identificazione di nuovi bersagli per i checkpoint immunitari non ha avuto successo, la ricerca sui TIL (linfociti infiltranti il ​​tumore) ha avuto un certo successo, ma i risultati sono incoerenti, i tumori solidi pongono problemi a terapie come le CAR T (terapie con cellule T regolatorie) e l'efficacia dei vaccini contro il cancro non è confermata, se non nel loro utilizzo come adiuvanti post-operatori.

Riflettendo sulla storia e sui progressi compiuti, Mellman ha presentato le sue quattro priorità principali per lo sviluppo dell'immunoterapia oncologica nei prossimi dieci anni. In primo luogo, concentrarsi sulla prossima generazione di terapia cellulare, in particolare sul trattamento dei tumori solidi. In secondo luogo, suggerisce di passare dai CAR (recettori antigenici mirati) all'utilizzo di terapie mirate basate sui neoantigeni (tra cui vaccini, neoantigeni sintetici e piattaforme TCR). In terzo luogo, dare priorità all'ingegneria immunitaria in vivo per ridurre i costi e migliorare l'accessibilità e la scalabilità. In quarto luogo, sottolinea la necessità di concentrarsi su un approccio olistico all'immunologia oncologica, comprendendo ed ottimizzando le interazioni del microambiente tumorale, sviluppando modulatori sintetici ed utilizzando modelli di intelligenza artificiale guidati dalle informazioni sui pazienti.

Passi attuali verso il futuro

Mellman ha inoltre spiegato che, grazie al suo lavoro negli ultimi due decenni, ha appreso molte lezioni. Ha sottolineato che ricercatori e clinici devono ricordare che esistono numerose opportunità terapeutiche derivanti da diversi approcci; ha messo in guardia dal dimenticare che i topi non sono umani e viceversa, evidenziando che ciò che funziona in una specie potrebbe non funzionare nell'altra; ha incoraggiato l'uso di nuove tecnologie, tra cui l'integrazione dell'intelligenza artificiale nelle procedure di analisi; ed infine ha suggerito che i ricercatori si basino sulla ricerca clinica e non solo sul lavoro di laboratorio.

Concentrandosi sul proprio lavoro, Mellman ha descritto come il suo gruppo abbia integrato queste conoscenze nello studio dell'applicazione dei vaccini a mRNA. Ha illustrato uno studio che confrontava gli esiti di pazienti affetti da cancro al pancreas trattati con vaccini a mRNA somministrati per via endovenosa (EV) od intramuscolare (IM). Con loro sorpresa, i pazienti che avevano ricevuto la somministrazione EV hanno mostrato una risposta al vaccino, sebbene inizialmente la risposta fosse incoerente. Approfondendo l'indagine, hanno scoperto che i pazienti non responsivi avevano subito una splenectomia oltre all'asportazione del tumore pancreatico. Hanno ipotizzato che l'infusione EV nei pazienti responsivi avesse influenzato lo sviluppo delle cellule immunitarie nella milza. Sebbene questo studio abbia contribuito a spiegare parte del processo, Mellman ha sottolineato che i meccanismi fondamentali attraverso i quali i vaccini possono agire come adiuvanti non sono ancora chiari ed il suo gruppo sta attualmente lavorando per rispondere a questi interrogativi.

"Possiamo generare una grande quantità di nuove conoscenze se passiamo rapidamente alla fase clinica, ma lo facciamo mantenendo un'attenzione costante sulla scienza di base", ha concluso. Ha sottolineato l'importanza di seguire approcci con una comprovata validità di concetto e ha suggerito che l'ingegneria consentirà la ricerca e la scalabilità, con un impatto positivo su molti pazienti.

Prendersi cura della fiorente ricerca ed applicazione della terapia oncologica permetterà ai pazienti di avere l'opportunità di accedere a terapie migliori in futuro. Sebbene lo abbia affermato all'inizio del suo intervento, sembra opportuno concludere con l'affermazione di Mellman: "Questo è un campo straordinario".

ENGLISH

Over the last decade, there has been unprecedented success and progress in immunotherapy for cancer treatment, so says Ira Mellman, PhD, the president of research at the Parker Institute for Cancer Immunotherapy during his opening keynote at the Frontiers in Cancer Immunotherapy Symposium hosted by The New York Academy of Sciences, held on June 23, 2026.

Through his talk, Mellman described the research and clinical seeds that were sown over the last two decades. He showed how these seeds have blossomed, and his expectations for which blossoms will bear fruit, with the right focus and pruning.

The last decade of cancer immunotherapy

Before considering therapeutic options, Mellman summarized the biological events required for stimulating an effective immune response in patients. He described the dual stages of T cell activation and T cell exhaustion. Most therapies have relied on interventions that activate T cells, but over time, these T cells become exhausted—they don’t die, but go into senescence.

The next logical step in therapeutic investigation was to explore methods to pull exhausted T cells from senescence back into an active state. While some new therapies are being tested, there is still significant work to be done and there have been many false starts.

Vaccine therapy has emerged to get ahead of the activation-exhaustion problem by developing primed and more efficient T cells.

“The sole purpose of vaccine therapy, as we think of it, is to generate more and better T cells by immunizing against presumptive tumor associated antigens or neo antigens and …having those cells feed into the cycle,” Mellman said. He explained that the idea behind using vaccines is akin to the goal of adaptive therapies, like CAR T, that increase the number of primed and functional T cells, but vaccines do it endogenously.

Broadening his scope further, Mellman spoke about cancers not just in terms of the direct interaction between cancer cells and T cells, but in the broader context of the body. “The tumor microenvironment (TME),” he said, “plays an immense role—both positive and negative—with respect to allowing T cells to do their jobs in the case of anti-tumor immunity.” Consideration of the interactions between cancer and the TME present both opportunities and challenges to developing therapies.

Current progress

“We’ve had unprecedented success both clinically and commercially” within the last 15 years for a variety of cancer therapies that have come from the research stage to FDA approval in a relatively short time. Mellman pointed out that these therapies not only have been created quickly, are effective across a variety of diseases, are well tolerated, and improve survival of patients.

“All of this activity together has really changed the standard of care in a wide variety of cancer types,” he stressed. “That this has happened over a 15-year period is truly extraordinary.”

Why is a renaissance needed?  

With this progress, Mellman returned to his original thesis that the field of cancer immunotherapy is on the precipice of big change.

He asked, “With this success—including clinical and financial—why do we need a renaissance in this area?” He answered his own question stating, that “We are the victims of our own success.”

He described challenges and setbacks stemming from the early progress. He described that identifying new checkpoint targets have not been successful, TIL research is somewhat successful, but outcomes are inconsistent, solid tumors post problems for therapies like CAR T, and cancer vaccines efficacy is unconfirmed except in their use as a post-operative adjuvant.

Reflecting on the history and progress, Mellman presented his four top priorities in progressing cancer immunotherapy over the next ten years. First, focusing on the next generation of cell therapy, especially focusing on treating solid tumors. Second, he suggests moving past CARs to using neoantigen-driven targeting (including vaccines, synthetic neoAg, and TCR platforms). Third, prioritizing in vivo immune engineering to reduce costs and improve accessibility and scalability. Fourth, he stresses the need to focus on a holistic approach to cancer immunology, understanding and optimizing the TME cancer interactions, developing synthetic modulators and utilizing AI models guided by patient insights.

Current steps to the future

Mellman further explained that through his work over the last two decades, he’s learned many lessons. He pointed out that researchers and clinicians need to remember that there are many therapeutic opportunities derived from various approaches; he cautioned against forgetting that mice are not humans and vice versa, pointing out that what may work in one species may not in the other; he encouraged the use of new technologies, including integrating AI into analysis procedures; and finally he suggested that researchers build on clinical research not just laboratory work.

Focusing on his own work, Mellman described how his team integrated these lessons in studying the application of mRNA vaccines. He described a study comparing the outcomes of patients with pancreatic cancer given mRNA vaccines intravenously (IV) or with an intramuscular (IM) dose. They were surprised to find that patients receiving IV delivery responded to the vaccine, but the response was inconsistent at first glance. Through deeper investigation, they determined that non-responsive patients previously had a splenectomy in addition to the removal of their pancreatic tumor. They reasoned that the IV infusion in responsive patients impacted immune cells developing in the spleen. While this study helped explain part of the process, Mellman pointed out that the fundamental mechanisms by which vaccines can be functional as an adjuvant are still unclear and his team is currently working on addressing these questions.

“There is a wealth of new understanding that we can generate if we move to the clinic quickly but do so in a way that really still concentrates on the underlying basic science,” he concluded. He stressed the importance of following approaches with an established proof of concept and suggested that engineering will enable research and scaling up to positively impact many patients.

Tending to the blossoming research and application of cancer therapy will allow for patients to have the opportunity to have better therapies in the future. Though he said this early in his discussion, it seems appropriate to end with Mellman’s assertion that, “This is a remarkable field.”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/cancer-immunotherapy-blossoms-are-starting-to-bear-fruit/?_hsenc=p2ANqtz-9frCkCNSc6vWUeYr4ET2xiWdkWqEIPLkNqCIZ8qmXlo7CNx32sY9QKqYCVBFHmP6ugCtvaBqZK7MlcF74l3kLM0JrH7bx2dIFt2DgsMwAw8d7o2QA&_hsmi=425719998