Loci di rischio genetico per l'Alzheimer: 16 nuovi candidati / Alzheimer’s Genetic Risk Loci: 16 New Candidates

Loci di rischio genetico per l'Alzheimer: 16 nuovi candidati / Alzheimer’s Genetic Risk Loci: 16 New Candidates

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Un ampio studio genetico internazionale ha individuato diversi nuovi fattori di rischio genetici per la malattia di Alzheimer e le demenze correlate, fornendo uno dei quadri più chiari dei percorsi biologici che causano questa devastante malattia neurodegenerativa.

Pubblicato sulla rivista Nature Genetics, lo studio ha combinato i dati di 978.514 persone di origine europea, tra cui oltre 128.681 individui affetti da malattia di Alzheimer e demenze correlate (ADRD). I ricercatori hanno individuato 91 regioni del genoma associate al rischio di demenza, tra cui 16 nuovi loci che non erano stati precedentemente collegati all'Alzheimer nelle popolazioni europee.

Il progetto ha riunito diversi importanti consorzi di ricerca, tra cui la European Alzheimer and Dementia Biobank, l'International Genomics of Alzheimer's Project e il Psychiatric Genomics Consortium. Mettendo insieme i risultati di 52 studi, gli scienziati hanno creato una delle analisi di associazione a livello genomico più ampie e complete mai condotte per la ricerca sull'Alzheimer.

Sebbene l'invecchiamento sia il principale fattore di rischio per la malattia di Alzheimer, che colpisce decine di milioni di persone in tutto il mondo, la genetica gioca un ruolo fondamentale nel suo sviluppo. È noto che il gene APOE ε4 aumenta significativamente il rischio di Alzheimer, ma gli scienziati ritengono che molti altri geni contribuiscano con effetti minori che, nel loro insieme, determinano la vulnerabilità alla malattia.

Il nuovo studio amplia significativamente questa mappa genetica. Le regioni di rischio appena identificate includono geni coinvolti nella segnalazione immunitaria, nel metabolismo lipidico e nello smaltimento dei rifiuti cellulari, processi già sospettati di contribuire all'accumulo di placche amiloidi e grovigli di proteina tau, le patologie caratteristiche della malattia di Alzheimer.

Diversi loci recentemente scoperti, tra cui SRC , PTPRC, MGAT5 e DOCK4, sottolineano l'importanza della microglia, le cellule immunitarie del cervello. Studi precedenti hanno suggerito che risposte immunitarie disfunzionali possono accelerare la neurodegenerazione compromettendo la capacità del cervello di eliminare le proteine ​​tossiche.

I ricercatori hanno inoltre trovato prove che molti geni associati all'Alzheimer sono altamente attivi nelle cellule della microglia in diverse regioni del cervello, rafforzando l'idea che l'infiammazione e la regolazione immunitaria siano fondamentali per la progressione della malattia.

Per distinguere i veri segnali dell'Alzheimer dagli effetti più ampi legati alla demenza, il gruppo ha eseguito ulteriori analisi escludendo i casi "indiretti" – individui che segnalavano un genitore od un fratello affetto da demenza – ed escludendo i grandi set di dati delle biobanche basati principalmente sulla codifica medica. Anche in queste condizioni più restrittive, 56 dei loci identificati sono rimasti fortemente associati alla malattia di Alzheimer diagnosticata clinicamente, suggerendo che i risultati sono robusti.

Oltre ad identificare i geni, i ricercatori hanno studiato come il rischio genetico combinato influenzi la patologia cerebrale. Hanno creato punteggi di rischio poligienico utilizzando varianti associate all'Alzheimer diverse da APOE e ne hanno esaminato la relazione con le alterazioni cerebrali post mortem.

Gli individui appartenenti al 10% con il più alto rischio genetico avevano circa il doppio delle probabilità di sviluppare gravi grovigli di proteina tau e accumuli di placche amiloidi rispetto alle persone appartenenti al gruppo a rischio medio. Al contrario, gli individui appartenenti al 10% con il rischio più basso presentavano un rischio sostanzialmente ridotto.

È importante sottolineare che i punteggi genetici erano più fortemente correlati alla patologia classica dell'Alzheimer che ad altre forme di danno cerebrale come ictus o malattie vascolari. Ciò suggerisce che molte delle varianti identificate contribuiscono specificamente ai meccanismi biologici dell'Alzheimer piuttosto che alla demenza in generale.

Nonostante la portata dello studio, i ricercatori avvertono che la genetica da sola non può prevedere completamente chi svilupperà l'Alzheimer. I punteggi poligienici hanno spiegato solo una modesta parte della variabilità della malattia, evidenziando la continua importanza dei fattori ambientali e dello stile di vita.

Tuttavia, gli scienziati affermano che i risultati potrebbero contribuire ad accelerare la ricerca di nuovi bersagli farmacologici ed a migliorare i futuri strumenti di previsione del rischio. Lo studio sottolinea inoltre la necessità di set di dati più ampi e diversificati, poiché l'analisi attuale si è concentrata principalmente su individui di origine europea.

Le ricerche future esamineranno come le varianti genetiche rare ed i cambiamenti strutturali del DNA contribuiscono alla biologia dell'Alzheimer, aprendo potenzialmente la strada alla medicina di precisione ed ad interventi più precoci.

ENGLISH

A comprehensive international genetics study found several new genetic risk factors for Alzheimer’s disease and related dementias, providing one of the clearest pictures of the biological pathways that cause the devastating neurodegenerative disorder.

Published in the journal Nature Genetics, the study combined data from 978,514 people of European ancestry, including over 128,681 individuals with Alzheimer’s disease and related dementias (ADRD). The researchers found 91 regions of the genome linked to dementia risk, including 16 new loci that had not been linked to Alzheimer’s in European populations.

The project brought together several major research consortia, including the European Alzheimer and Dementia Biobank, the International Genomics of Alzheimer’s Project, and the Psychiatric Genomics Consortium. By pooling results from 52 studies, scientists created one of the largest and most comprehensive genome-wide association analyses ever conducted for Alzheimer’s research.

Although aging is the strongest risk factor for Alzheimer’s disease, which affects tens of millions of people worldwide, genetics plays a major role in disease development. The APOE ε4 gene is known to strongly increase Alzheimer’s risk, but scientists believe many additional genes contribute smaller effects that together shape vulnerability.

The new study significantly expands that genetic map. Newly identified risk regions include genes involved in immune signaling, lipid metabolism, and cellular waste disposal—processes already suspected to contribute to the buildup of amyloid plaques and tau tangles, the hallmark pathologies of Alzheimer’s disease.

Several of the newly discovered loci, including SRC, PTPRC, MGAT5, and DOCK4, point toward the importance of microglia, the brain’s immune cells. Previous studies have suggested that dysfunctional immune responses may accelerate neurodegeneration by impairing the brain’s ability to clear toxic proteins.

Researchers also found evidence that many Alzheimer’s-associated genes are highly active in microglia across multiple brain regions, reinforcing the idea that inflammation and immune regulation are central to disease progression.

To distinguish true Alzheimer’s signals from broader dementia-related effects, the team performed additional analyses excluding “proxy” cases—individuals reporting a parent or sibling with dementia—and excluding large biobank datasets based primarily on medical coding. Even under these stricter conditions, 56 of the identified loci remained strongly associated with clinically diagnosed Alzheimer’s disease, suggesting the findings are robust.

Beyond identifying genes, the researchers tested how combined genetic risk influences brain pathology. They created polygenic risk scores using Alzheimer’s-associated variants other than APOE and examined their relationship to postmortem brain changes.

Individuals in the highest 10% of genetic risk had roughly double the likelihood of severe tau tangles and amyloid plaque buildup compared with people in the middle-risk group. Conversely, individuals in the lowest 10% had substantially reduced risk.

Importantly, the genetic scores were more strongly linked to classic Alzheimer’s pathology than to other forms of brain damage such as strokes or vascular disease. This suggests that many of the identified variants specifically contribute to Alzheimer’s biological mechanisms rather than dementia in general.

Despite the scale of the study, researchers caution that genetics alone cannot fully predict who will develop Alzheimer’s. The polygenic scores explained only a modest portion of disease variability, highlighting the continued importance of environmental and lifestyle factors.

Still, scientists say the findings could help accelerate the search for new drug targets and improve future risk prediction tools. The study also emphasizes the necessity of larger and more diverse datasets, as the current analysis focused primarily on individuals of European ancestry.

Future work will examine how rare genetic variants and structural changes in DNA contribute to Alzheimer’s biology, potentially paving the way to precision medicine and earlier intervention.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/informatics/alzheimers-genetic-risk-loci-16-new-candidates/?_hsenc=p2ANqtz-8FNqWEwhCrOmNbmkWq7NJ-WLJ0YB_esZ6Sh6SeMtmdG5P9x32TfnqNfEIgKIzzrFvaq-MjWllXBlxUPPRIvB1dynB-IUqAegD6cXhcLZUlrjg67p4&_hsmi=422423569