Perché i modelli preclinici stanno deludendo l'oncologia e perché gli organoidi derivati da pazienti potrebbero finalmente risolvere il problema. / How Preclinical Models Are Failing Oncology— And Why Patient‑Derived Organoids Might Finally Fix It
Perché i modelli preclinici stanno deludendo l'oncologia e perché gli organoidi derivati da pazienti potrebbero finalmente risolvere il problema. / How Preclinical Models Are Failing Oncology— And Why Patient‑Derived Organoids Might Finally Fix It
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Figura 1. I modelli murini omogenei uniformano la diversità biologica, causando la scomparsa dei segnali di risposta ai farmaci, mentre i modelli umani eterogenei derivati da pazienti preservano sottogruppi di soggetti responsivi distinti. / Homogeneous mouse models average out
Con la crescente complessità e personalizzazione dei percorsi di sviluppo oncologico, le aziende farmaceutiche si trovano ad affrontare una scomoda verità: i modelli preclinici che hanno sostenuto la ricerca sul cancro per decenni spesso non riescono a prevedere l'efficacia di un farmaco nei pazienti reali. La dipendenza del settore da un numero limitato di modelli animali, in particolare gli xenotrapianti derivati da pazienti ( PDX) propagati in topi immunodeficienti, ha contribuito a creare un divario traslazionale che oscura gli effetti a livello di sottopopolazione e porta a declassare prematuramente i potenziali farmaci.
Con una carriera di oltre 20 anni nella scoperta di farmaci, nella scienza regolatoria e nello sviluppo di modelli in vitro avanzati, la Dott.ssa Madhu Lal-Nag, responsabile scientifica di InSphero ed ex direttrice del Trans-NIH RNAi Facility presso il National Center for Advancing Translational Sciences e direttrice di programma presso la Food and Drug Administration (FDA) statunitense, ha potuto constatare come la discrepanza tra i sistemi modello e la biologia reale del paziente possa distorcere il processo decisionale nello sviluppo di terapie oncologiche.
In questo articolo, il Dott. Lal - Nag spiega perché i sistemi tradizionali risultano inadeguati, come gli organoidi derivati da pazienti ed altri modelli complessi in vitro (CIVM) offrano una visione più fedele della reale biologia tumorale e perché il futuro dello sviluppo di farmaci antitumorali potrebbe dipendere sempre più dalla combinazione della biologia non animale con la previsione basata sull'intelligenza artificiale.
Il divario traslazionale
Nonostante la rapida innovazione, l'oncologia è frenata dalla dipendenza da sistemi animali semplificati. La dottoressa Lal-Nag spiega che, sebbene i modelli PDX siano ampiamente utilizzati, rimangono strumenti "omogenei" che non possono riflettere l'eterogeneità biologica dei pazienti nel mondo reale.
"Per le richieste di autorizzazione regolatoria, il modello di riferimento rimane ancora il PDX... anche se ora, nel campo della coltura in vitro, abbiamo la possibilità di passare direttamente alla resezione del paziente. I tumori dei pazienti, propagati in modelli animali omogenei ed immunodeficienti, perdono il contesto immunitario della malattia e quindi non possono ricreare quell'eterogeneità e complessità che si osservano nella popolazione degli studi clinici." — Dr. Madhu Lal-Nag
Questa discrepanza crea un rischio significativo sia dal punto di vista commerciale che scientifico: la declassificazione di candidati e programmi promettenti. Quando gli sviluppatori utilizzano modelli che "appiattiscono" differenze biologiche importanti e rilevanti, rischiano di declassare candidati validi che avrebbero potuto funzionare in specifici gruppi demografici umani, semplicemente perché il segnale è andato perso in una popolazione di topi omogenea.
Le conseguenze dell'utilizzo di modelli animali immunodeficienti:
- A seconda del meccanismo d'azione di un farmaco, la coltura di tessuto del paziente in un animale immunodeficiente potrebbe non risultare efficace, poiché la risposta al farmaco può dipendere dall'interazione tra il tumore ed il suo microambiente.
- Una volta che un tumore umano viene impiantato in un topo, il modello non riflette più la diversità delle risposte dei pazienti che gli sviluppatori devono osservare
- Le terapie potenzialmente valide vengono abbandonate prematuramente perché il modello animale ha fornito un falso negativo per i motivi sopra indicati.
Una nuova realtà normativa
La necessità di colmare questo divario è ormai una realtà normativa. La dottoressa Lal-Nag ricorda un cambiamento cruciale avvenuto nel 2019 presso la FDA, sotto la direzione dell'allora responsabile del Centro per la valutazione e la ricerca sui farmaci, la dottoressa Janet Woodcock, che ha modificato la logica dell'analisi degli studi clinici. L'obiettivo era garantire che il successo di un farmaco in uno specifico gruppo di pazienti non fosse più "nascosto" dal suo fallimento nella popolazione generale.
Invece di limitarsi a valutare la sopravvivenza complessiva nell'ambito dell'intero studio, l'agenzia ha iniziato a cercare sottogruppi di pazienti, ovvero coorti specifiche in cui un farmaco potrebbe essere salvavita.
“Uno studio clinico potrebbe non mostrare alcun beneficio complessivo, ma un sottogruppo specifico, ad esempio le donne con tumore al seno portatrici di una particolare mutazione concomitante, potrebbe rispondere in modo eccellente. Non si osserverebbe mai una cosa del genere in un modello murino.” — Dr. Madhu Lal ‑ Nag
Questo cambiamento ha importanti implicazioni: se le autorità di regolamentazione si aspettano che gli sponsor identifichino i sottogruppi di soggetti che rispondono alla sperimentazione, gli sviluppatori non possono più fare affidamento su modelli animali geneticamente uniformi, incapaci di rivelare tale variabilità. Gli sviluppatori necessitano di un modello in grado di rispecchiare in modo più accurato la diversità umana.
L'impatto della stratificazione normativa:
- L'analisi regolatoria moderna si concentra sull'identificazione di specifiche coorti di pazienti in cui un farmaco risulta efficace, piuttosto che basarsi su medie di popolazione generali.
- I modelli animali standardizzati creano un collo di bottiglia tecnico perché non possono riprodurre la diversità umana necessaria per individuare questi specifici soggetti responsivi.
Organoidi e CIVM: una riproduzione più fedele della biologia del paziente reale
Per colmare il divario tra laboratorio e clinica, la dottoressa Lal-Nag propone un approccio a più livelli che, in ultima analisi, prevede di passare "direttamente alla resezione del paziente" (la biopsia). Utilizzando organoidi e sferoidi, modelli 3D coltivati direttamente a partire da tessuto tumorale umano, i ricercatori possono preservare l'eterogeneità naturale necessaria per identificare come le diverse sottopopolazioni risponderanno a un farmaco.
"Si cerca di avvicinarsi il più possibile al paziente senza però esserne all'interno, e non credo che si possa ottenere un risultato fisiologicamente più rilevante di questo." — Dott.ssa Madhu Lal-Nag
Poiché gli organoidi conservano le caratteristiche biologiche uniche del paziente originale, consentono ai ricercatori di osservare risposte in tessuti umani specifici che altrimenti andrebbero perse in una media. Ciò supporta direttamente il moderno cambiamento clinico verso l'identificazione di sottopopolazioni che rispondono positivamente al trattamento, piuttosto che limitarsi a considerare una media ampia e non specifica. È importante sottolineare che gli organoidi non sono una riproduzione completa del paziente: gli organoidi tumorali standard ricostruiscono il compartimento epiteliale con elevata fedeltà, ma riproducono in modo meno completo il microambiente immunitario e stromale, ed in coltura può verificarsi una selezione clonale. Il settore sta rapidamente sviluppando formati di co-coltura ed immunocompetenti per colmare questa lacuna, una frontiera attiva che rafforza, anziché indebolire, l'importanza dei modelli rilevanti per l'uomo.
Cosa consentono gli organoidi:
- Testare le terapie su tessuto 3D che conserva le principali alterazioni genomiche e l'architettura tissutale del tumore del donatore.
- Identificare specifici profili di pazienti che rispondono a un farmaco per evitare che i segnali positivi vengano "annullati" o declassati.
- Generare dati che riflettano meglio la reale diversità clinica prima dell'inizio di una sperimentazione.
I modelli non animali incontrano la previsione basata sull'intelligenza artificiale
L'ultimo tassello del puzzle è l'integrazione dell'intelligenza artificiale e dell'apprendimento automatico. La dottoressa Lal-Nag è entusiasta del potenziale dell'IA per approfondire queste conoscenze, ma avverte che i test biologici devono essere progettati per garantire accuratezza e riproducibilità fin dal primo giorno.
Mette in guardia dal tentativo di adattare test fragili a formati ad alta produttività e poi di addestrare algoritmi su dati incoerenti.
“Se si desidera un algoritmo predittivo, è necessario progettare il test con questo obiettivo fin dall'inizio. Se si adatta un test per renderlo ad alta produttività, i dati potrebbero essere fisiologicamente rilevanti, ma non saranno robusti né riproducibili.” — Dr. Madhu Lal ‑ Nag
L'obiettivo è sviluppare congiuntamente la biologia e gli algoritmi. Quando dati di alta qualità derivati da organoidi di pazienti vengono combinati con l'intelligenza artificiale, gli sviluppatori possono iniziare a mappare quali gruppi di pazienti hanno maggiori probabilità di trarre beneficio: un passaggio dalla fase di test a quella di previsione.
Il futuro dell'IA nelle nuove metodologie di approccio (NAM):
- Lo sviluppo congiunto di dati di alta qualità sugli organoidi con l'intelligenza artificiale crea un motore predittivo per mappare il successo clinico per diversi gruppi di pazienti.
- I test devono essere progettati per l'intelligenza artificiale fin dal primo giorno, per evitare di dover adattare processi di laboratorio fragili che producono dati incoerenti.
Con la crescente personalizzazione dello sviluppo di farmaci antitumorali, i limiti dei sistemi convenzionali basati sui topi diventano sempre più evidenti. Gli organoidi derivati da pazienti offrono una rappresentazione più fedele della biologia umana, consentendo l'individuazione precoce di sottopopolazioni, decisioni precliniche più significative ed un percorso più chiaro verso la progettazione di studi clinici supportata dall'intelligenza artificiale. Questa direzione si riflette sempre più nelle politiche regolatorie: la "Roadmap per la riduzione della sperimentazione animale negli studi di sicurezza preclinica" della FDA, pubblicata nell'aprile 2025, segnala un ampio slancio normativo verso modelli animali non biologici (NAM) rilevanti per l'uomo, di cui gli organoidi derivati da pazienti rappresentano un esempio di spicco.
"Utilizzando popolazioni animali omogenee, immunodeficienti e non predittive, si finisce per declassare farmaci che potrebbero effettivamente funzionare in una determinata fascia demografica, semplicemente perché non si adotta il metodo di studio corretto." — Dr. Madhu Lal ‑ Nag
Punti chiave:
- A differenza dei modelli animali, gli organoidi ed altri CIVM preservano la complessa eterogeneità del tumore di un paziente, catturando le risposte ai farmaci che sono di norma mascherate nei modelli animali uniformi.
- Il cambiamento di approccio analitico della FDA, volto a identificare specifici pazienti responsivi, si allinea con i punti di forza dei modelli derivati dai pazienti stessi, che consentono una stratificazione più precoce nel percorso di trattamento.
- La prossima frontiera della ricerca e sviluppo in oncologia consiste nello sviluppo congiunto di modelli con framework di intelligenza artificiale per passare dalla "sperimentazione" alla "previsione" degli esiti dei pazienti.
As oncology pipelines grow more complex and more personalized, drug developers are confronting an uncomfortable truth: preclinical models that have underpinned cancer research for decades often fail to predict how a drug will perform in real patients. The field’s reliance on a limited panel of animal model systems—most notably patient‑derived xenografts (PDXs) propagated in immunodeficient mice has contributed to a translational gap that obscures subpopulation effects and leads to drug candidates being deprioritized too early.
With a career spanning over 20 years in drug discovery, regulatory science, and advanced in vitro model development, Dr. Madhu Lal‑Nag, chief scientific officer at InSphero and former director of the Trans‑NIH RNAi Facility at the National Center for Advancing Translational Sciences and program director at the US Food and Drug Administration (FDA), has seen how the mismatch between model systems and real patient biology can distort decision making when it comes to therapeutic development in oncology.
In this article, Dr. Lal‑Nag explains why traditional systems fall short, how patient‑derived organoids and other complex in vitro models (CIVM) offer a more faithful window into real tumor biology, and why the future of cancer drug development may increasingly depend on pairing non‑animal biology with AI‑driven prediction.
The translational gap
Despite rapid innovation, oncology is being held back by a reliance on simplified animal systems. Dr. Lal‑Nag explains that while PDXs are widely used, they remain “homogeneous” tools that cannot reflect the biological heterogeneity of real-world patients.
“The go‑to for regulatory submissions is still PDX… even though now in the in vitro space we have the capability to go straight to the patient resection. Patient tumors propagated in immunodeficient, homogenous animal models, lose the immune context of the disease and hence cannot recreate that heterogeneity and complexity that you see in the clinical trial population.” — Dr. Madhu Lal‑Nag
This mismatch creates a significant business and scientific risk: deprioritization of strong candidates and programs. When developers use models that “smooth out” important and relevant biological differences, they risk deprioritizing viable candidates that might have worked in certain specific human demographics, simply because the signal was lost in a uniform mouse population.
She warns against retrofitting fragile assays into high‑throughput formats and then attempting to train algorithms on inconsistent data.
“If you want a predictive algorithm, you need to design the assay with that goal from the start. If you retrofit an assay to make it high‑throughput, the data may be physiologically relevant, but it won’t be robust or reproducible.” — Dr. Madhu Lal‑Nag
The goal is to co-develop the biology and the algorithms. When high‑quality patient‑derived data from organoids are paired with AI, developers can begin mapping which patient groups are most likely to benefit—a shift from testing to predicting.
The future of AI in new approach methodologies (NAMs):
- Co-developing high-quality organoid data with AI creates a predictive engine to map clinical success for diverse patient groups.
- Assays must be designed for AI from day one to avoid the retrofitting of fragile lab processes that produce inconsistent data.
As cancer drug development becomes increasingly personalized, the limitations of conventional mouse‑based systems are becoming more pronounced. Patient‑derived organoids offer a more faithful representation of human biology, enabling early detection of subpopulations, more meaningful preclinical decisions, and a clearer path toward AI‑supported trial design. This direction is increasingly reflected in regulatory policy: the FDA’s April 2025 Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies signals broad regulatory momentum toward human-relevant NAMs, of which patient-derived organoids are a leading example.
“Using non predictive, immunodeficient homogeneous animal populations, you deprioritize drugs that may actually be working in a certain demographic, just because you’re not looking at it the right way.” — Dr. Madhu Lal‑Nag
Key takeaways:
- Unlike animal models, organoids and other CIVMs preserve the complex heterogeneity of a patient’s tumor, capturing drug responses that are routinely masked in uniform animal models.
- The analytical shift at the FDA toward identifying specific responders aligns with the strengths of patient-derived models, which allow for stratification earlier in the pipeline.
- The next frontier of oncology R&D lies in co-developing models with AI frameworks to move from “testing” to “predicting” patient outcomes.
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