Perseverare, adattarsi, resistere: il cancro ha trovato il suo avversario nei piccoli RNA? / Persist, Adapt, Resist: Has Cancer Met its Match in Small RNAs?

Perseverare, adattarsi, resistere: il cancro ha trovato il suo avversario nei piccoli RNA? / Persist, Adapt, Resist: Has Cancer Met its Match in Small RNAs?

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Le terapie a base di piccoli RNA prendono di mira molteplici vie geniche, superando potenzialmente la resistenza al trattamento tumorale.

Il peso del cancro è grave, globale ed in continuo aumento.

I ricercatori stanno lavorando per sviluppare nuovi approcci ed ampliare la portata delle modalità esistenti, potenziando le terapie tradizionali, perfezionando concetti moderni come la terapia CAR T e riutilizzando farmaci che offrono anche solo una minima speranza di migliorare gli esiti.

Sebbene gli scienziati stiano progressivamente ottenendo risultati migliori nella lotta contro il cancro, la battaglia è tutt'altro che conclusa. Il cancro rimane una delle principali cause di mortalità a livello mondiale, responsabile di circa un decesso su sei.

Una delle principali difficoltà risiede nel fatto che ogni volta che si scopre e si prende di mira un meccanismo, il cancro spesso sviluppa una strategia per aggirarlo.

Oppure, come ha affermato il dottor Robert Schickel, amministratore delegato e cofondatore di NUAgo Therapeutics, il cancro "persiste, si adatta e resiste" attraverso molteplici meccanismi biologici coordinati. In questa intervista con Technology Networks, Schickel ha spiegato perché è necessario rispondere in egual misura e come le terapie a base di piccoli RNA (sRNA) abbiano il potenziale per fare proprio questo. 

Izzy Hirst (IH): Quali esperienze ti hanno avvicinato alla biologia dell'RNA?

Robert Schickel, PhD (RS): La mia carriera si è concentrata sulla comprensione dei meccanismi biologici che regolano il comportamento del cancro e su come questi meccanismi possano essere tradotti in farmaci. Attraverso il mio lavoro in biologia del cancro, mi sono interessato sempre di più all'RNA perché si trova al centro della regolazione genica e della funzione cellulare.

Con l'evolversi della nostra comprensione della biologia tumorale, è diventato chiaro che la sopravvivenza al cancro raramente è sostenuta da una singola mutazione o via metabolica. I tumori solidi persistono grazie a sistemi biologici adattativi in ​​grado di evolversi sotto pressione terapeutica. Questa consapevolezza ha portato alla fondazione di NUAgo Therapeutics. Abbiamo creato l'azienda per esplorare la possibilità di utilizzare i piccoli RNA (sRNA) per interrompere i sistemi di sopravvivenza più ampi da cui dipendono i tumori per persistere, adattarsi e resistere alla terapia.

IH: Quali sono i limiti degli approcci a bersaglio singolo nel trattamento del cancro?

RS: Le terapie a bersaglio singolo hanno trasformato l'oncologia ed apportato benefici significativi a molti pazienti. Tuttavia, il cancro è altamente adattabile. Quando una via di segnalazione viene inibita, i tumori spesso compensano attraverso meccanismi di segnalazione alternativi, selezione clonale od adattamenti biologici più ampi.

La sfida consiste nel fatto che i tumori solidi non si mantengono grazie ad una singola dipendenza molecolare. Sopravvivono attraverso sistemi coordinati che rimangono funzionali anche quando i singoli bersagli vengono inibiti. Riteniamo che un controllo duraturo del cancro richiederà sempre più strategie terapeutiche in grado di affrontare i meccanismi biologici più ampi che consentono l'adattamento e la resistenza.

IH: Come funzionano gli sRNA come terapie antitumorali e come potrebbero superare i limiti degli approcci a bersaglio singolo?

RS: Gli sRNA funzionano in modo simile ai meccanismi endogeni di interferenza dell'RNA (RNAi) che regolano l'espressione genica a livello post-trascrizionale.

Meccanismi terapeutici di RNAi vs sRNA

L'RNAi è un meccanismo naturale di regolazione genica. Piccoli RNA non codificanti guidano i meccanismi cellulari verso l'RNA messaggero (molecole che trasportano le istruzioni cellulari), contrassegnandoli per la degradazione o la repressione della traduzione. Le terapie basate sull'RNAi sono in genere progettate per legarsi ad un singolo mRNA specifico, il che richiede una complementarietà pressoché perfetta.

Gli sRNA sono un'ampia classe di piccoli RNA regolatori che agiscono anche a livello post-trascrizionale. Alcuni sRNA possono funzionare tramite complementarità imperfetta con i loro mRNA bersaglio, il che significa che è sufficiente che un breve tratto della loro sequenza corrisponda per appaiarsi ed indurre una risposta modulatrice. 

A differenza delle terapie RNAi, progettate per inibire singole proteine, gli sRNA possono colpire e inibire simultaneamente più geni.

Questo è importante perché la sopravvivenza tumorale è spesso distribuita su programmi biologici adattativi piuttosto che su percorsi isolati. Modulando più geni coinvolti nella sopravvivenza e nella resistenza, gli sRNA potrebbero ridurre la capacità di un tumore di compensare attraverso la sostituzione di percorsi o la riorganizzazione adattativa, rispetto alla regolazione di un singolo gene. Riteniamo che questo rappresenti un approccio fondamentalmente diverso alla biologia del cancro.

IH: NUAgo Therapeutics sta concentrando il suo primo prodotto sul cancro ovarico resistente alla terapia. Cosa ha motivato la scelta di questa indicazione?

RS: Il carcinoma ovarico resistente alle terapie rimane una delle patologie più difficili da affrontare in oncologia. Nonostante i significativi progressi, molte pazienti finiscono per avere una ricaduta e sviluppare resistenza ai trattamenti disponibili.

Resistenza alla terapia nel cancro ovarico

Il cancro ovarico presenta uno dei tassi di recidiva più elevati tra i tumori ginecologici. Circa il 70% delle pazienti sviluppa resistenza alle chemioterapie di prima linea, con conseguente ricaduta.

Per noi, il cancro ovarico rappresenta un contesto in cui i limiti delle strategie di intervento altamente selettive diventano particolarmente evidenti. La resistenza emerge spesso attraverso molteplici meccanismi adattativi piuttosto che attraverso un singolo cambiamento biologico. Ciò lo rende un'indicazione appropriata per esplorare se una più ampia alterazione della biologia della sopravvivenza tumorale possa generare risposte più durature.

IH: Cosa puoi anticipare finora sul programma NU001 e ha un potenziale di applicazione clinica per i primi studi sull'uomo ?

RS: NU001 è stato concepito secondo il principio che la sopravvivenza del tumore dipende da programmi biologici coordinati piuttosto che da bersagli molecolari isolati. Il programma riflette il nostro più ampio impegno nell'identificare i meccanismi di sopravvivenza su cui i tumori fanno affidamento per persistere sotto pressione terapeutica.

Il nostro lavoro preclinico ha prodotto risultati incoraggianti che supportano le basi biologiche del progetto. Sebbene resti ancora molto lavoro di sviluppo, il programma è stato concepito pensando alla traslazione clinica e continua a progredire verso la futura valutazione sull'uomo. I dati sottoposti a revisione paritaria derivanti dal nostro lavoro preclinico non sono ancora stati pubblicati.

IH: Guardando al futuro, quanto ritiene che gli approcci terapeutici basati sull'RNA possano essere ampiamente applicabili a diversi tipi di cancro?

RS: Riteniamo che la nostra modalità basata sull'RNAi produrrà terapie con il potenziale di diventare una modalità centrale in oncologia.

Sebbene i tumori differiscano sostanzialmente a seconda dei tessuti e delle popolazioni di pazienti, molti condividono comportamenti adattativi comuni che consentono la sopravvivenza, la progressione e la resistenza. Poiché l'RNAi regola naturalmente le reti geniche interconnesse, fornisce un quadro di riferimento per affrontare la complessa biologia in modi che non sono sempre realizzabili con approcci a bersaglio singolo.

L'opportunità a lungo termine non consiste semplicemente nell'applicare la stessa terapia a diversi tipi di cancro, ma nello sfruttare una piattaforma comune per affrontare le dipendenze di sopravvivenza specifiche di ciascuna malattia.

ENGLISH

Small RNA therapeutics target multiple gene pathways, potentially overcoming tumor treatment resistance.

The burden of cancer is grave, global, and continuing to grow.

Researchers are working to develop new approaches and broaden the reach of existing modalities by bolstering traditional therapies, refining modern concepts such as CAR T, and repurposing drugs that offer any hope of improving outcomes.

While scientists are steadily gaining the upper hand in the battle against cancer, it is far from over. Cancer remains among the leading causes of mortality worldwide, accounting for approximately one in six deaths.

A key challenge is that each time a mechanism is uncovered and targeted, cancer often develops a workaround.

Or, as Dr. Robert Schickel, chief executive officer and cofounder at NUAgo Therapeutics, put it, cancer “persists, adapts, and resists” through multiple coordinated biological mechanisms. In this interview with Technology Networks, Schickel explained why we need to respond in equal measure and how small RNA therapeutics (sRNAs) have the potential to do just this. 

Izzy Hirst (IH): What experiences drew you into RNA biology?

Robert Schickel, PhD (RS): My career has focused on understanding the biological mechanisms that govern cancer behavior and how those mechanisms can be translated into medicines. Through my work in cancer biology, I became increasingly interested in RNA because it sits at the center of gene regulation and cellular function.

As our understanding of tumor biology evolved, it became clear that cancer survival is rarely sustained by a single mutation or pathway. Solid tumors persist through adaptive biological systems capable of evolving under therapeutic pressure. That realization led to the founding of NUAgo Therapeutics. We created the company to explore whether sRNAs could be used to disrupt the broader survival systems cancers depend on to persist, adapt, and resist therapy.

IH: What are the limitations of single‑target approaches in cancer treatment?

RS: Single-target therapies have transformed oncology and delivered meaningful benefits for many patients. However, cancer is highly adaptive. When one pathway is inhibited, tumors often compensate through alternative signaling mechanisms, clonal selection, or broader biological adaptation.

The challenge is that solid tumors are not maintained by a single molecular dependency. They survive through coordinated systems that remain functional even when individual targets are inhibited. We believe durable cancer control will increasingly require therapeutic strategies capable of addressing the broader biology that enables adaptation and resistance.

IH: How do sRNAs work as cancer therapies, and how might they address the limitations of single‑target approaches?

RS: sRNAs function similarly to endogenous RNA interference (RNAi) mechanisms that regulate gene expression at the post-transcriptional level.

RNAi vs sRNA therapeutic mechanism

RNAi is a natural mechanism of gene regulation. Small, non-coding RNAs guide cellular machinery to messenger RNA—molecules that carry cellular instructions—marking them for degradation or translational repression. RNAi therapies are typically designed to bind a single, specific mRNA, which requires near-perfect complementarity.

sRNAs are a broad class of small, regulatory RNAs that also act post-transcriptionally. Some sRNAs can function via imperfect complementarity with their target mRNAs, meaning only a short stretch of their sequence needs to match in order to pair and induce a modulatory response. 

Unlike RNAi therapies that are designed to inhibit individual proteins, sRNAs can target and inhibit multiple genes simultaneously.

This is important because tumor survival is often distributed across adaptive biological programs rather than isolated pathways. By modulating multiple genes involved in survival and resistance, sRNAs could reduce a tumors’ ability to compensate through pathway substitution or adaptive rewiring, compared to single-gene regulation. We view this as a fundamentally different way of approaching cancer biology.

IH: NUAgo Therapeutics is focusing its first product on therapy‑resistant ovarian cancer. What motivated the choice of this indication?

RS: Therapy-resistant ovarian cancer remains one of the most challenging diseases in oncology. Despite significant advances, many patients ultimately relapse and develop resistance to available treatments.

Therapy resistance in ovarian cancer

Ovarian cancer has one of the highest recurrence rates among gynecological cancers. Approximately 70% of patients will develop resistance to first-line chemotherapies, eventually resulting in relapse.

For us, ovarian cancer represents a setting where the limitations of highly selective intervention strategies become particularly visible. Resistance often emerges through multiple adaptive mechanisms rather than a single biological change. That makes it an appropriate indication for exploring whether broader disruption of tumor-survival biology can generate more durable responses.

IH: What can you share about the NU001 program so far, and does it have translational potential for first‑in‑human studies?

RS: NU001 was designed around the principle that tumor survival depends on coordinated biological programs rather than isolated molecular targets. The program reflects our broader effort to identify survival dependencies that tumors rely upon to persist under therapeutic pressure.

Our preclinical work has generated encouraging results that support the underlying biological rationale. While significant development work remains, the program was built with clinical translation in mind and continues to advance toward future first-in-human evaluation. Peer-reviewed data from our preclinical work are yet to be published.

IH: Looking forward, how broadly applicable do you think RNA‑based therapeutic approaches could be across different cancers?

RS: We believe that our RNAi modality will produce therapeutics with the potential to become a central modality across oncology.

While cancers differ substantially across tissues and patient populations, many share common adaptive behaviors that enable survival, progression, and resistance. Because RNAi naturally regulates interconnected gene networks, it provides a framework for addressing complex biology in ways that are not always achievable through single-target approaches.

The long-term opportunity is not simply applying the same therapy across multiple cancers but leveraging a common platform to address disease-specific survival dependencies.

Da:

 https://www.technologynetworks.com/cancer-research/articles/persist-adapt-resist-has-cancer-met-its-match-in-small-rnas-413569

Da:

https://www.technologynetworks.com/cancer-research/articles/persist-adapt-resist-has-cancer-met-its-match-in-small-rnas-413569