Reimpostare l'orologio epigenetico per invertire l'invecchiamento cellulare / Re-Setting the Epigenetic Clock To Reverse Cellular Aging

Reimpostare l'orologio epigenetico per invertire l'invecchiamento cellulare / Re-Setting the Epigenetic Clock To Reverse Cellular Aging

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La riprogrammazione epigenetica ha ripristinato la vista negli studi preclinici e sta ora passando alla fase di sperimentazione sull'uomo.

L'invecchiamento, ovvero il progressivo declino delle nostre funzioni fisiologiche con l'avanzare dell'età, è qualcosa che molti di noi sperano di rallentare, arrestare od addirittura invertire. Naturalmente, questo processo è inevitabile e non possiamo intervenire in modo significativo.

Finora.

Gli sforzi per invertire l'invecchiamento cellulare sono iniziati decenni fa, quando i ricercatori hanno riprogrammato il sistema epigenetico – il manuale di istruzioni del genoma – riportandolo a uno stato pluripotente. Questo approccio ha trasformato le cellule adulte in una tabula rasa, cancellando i cambiamenti epigenetici che si verificano nel tempo, compresi quelli che contribuiscono all'invecchiamento.

Questo approccio di riprogrammazione totale ha inoltre permesso alle cellule trasformate di differenziarsi in qualsiasi tipo di cellula. Sebbene questa capacità sia essenziale per lo sviluppo di un feto in crescita, negli adulti porta alla produzione ed alla proliferazione di tipi cellulari indesiderati in sedi non adatte.

Da allora, i ricercatori si sono impegnati per riportare le cellule invecchiate ad uno stato giovanile senza perdere la loro identità cellulare. Oggi, la riprogrammazione epigenetica parziale ( PER) può raggiungere questo obiettivo.

Per saperne di più su PER e sul suo potenziale, Technology Networks ha intervistato la Dott.ssa Sharon Rosenzweig-Lipson, responsabile scientifica di Life Biosciences. In vista del primo studio sull'uomo relativo a PER, volto a valutare l'applicazione di ER-100 per le neuropatie ottiche, la Dott.ssa Rosenzweig-Lipson ha discusso le basi scientifiche e spiegato come questa terapia potrebbe essere "più di quanto sembri a prima vista", poiché le sue indicazioni si estendono oltre il ripristino della vista.

Izzy Hirst (IH):

Cosa l'ha spinta a dedicarsi alla biologia dell'invecchiamento ed alle terapie di ringiovanimento?

Sharon Rosenzweig-Lipson, PhD (SRL):

Le mie radici scientifiche affondano nelle neuroscienze comportamentali e ho iniziato la mia carriera di ricercatore studiando la malattia di Alzheimer (AD). Mi sono concentrato sui cambiamenti a livello dei recettori nell'AD e sul trattamento della sintomatologia della malattia. Presso AgeneBio, mentre lavoravo ad un programma sull'AD basato sulla biologia dell'invecchiamento piuttosto che su un obiettivo più tradizionale, ho iniziato a maturare l'idea che fosse necessario concentrarsi più ampiamente sulla biologia dell'invecchiamento per invertire e prevenire le malattie legate all'età.

Quando ho scoperto la scienza del ripristino epigenetico presso Life Biosciences, ho avuto la sensazione di una svolta. Questo approccio aveva il potenziale per riportare le cellule di diversi tipi cellulari e sistemi d'organo ad uno stato più giovane, anziché limitarsi a gestire i singoli sintomi di una malattia. La prospettiva di intervenire sulla biologia dell'invecchiamento per il ringiovanimento cellulare, attraverso il ripristino epigenetico, rappresentava un'enorme opportunità scientifica per trasformare il modo in cui contrastiamo le malattie legate all'età, con un immenso potenziale per migliorare l'invecchiamento sano. 

IH:

Quali sono stati i principali compromessi scientifici che hanno portato a concentrarsi sulla riprogrammazione epigenetica parziale piuttosto che completa nell'ambito della piattaforma PER?

SRL:

La riprogrammazione completa mediante l'utilizzo di tutti e quattro i fattori di Yamanaka può riportare una cellula ad uno stato pluripotente, simile a quello embrionale. Questo può sembrare un risultato straordinario, ma dal punto di vista terapeutico presenta un problema. Quando tutti e quattro i fattori vengono iniettati negli animali, a meno che l'iniezione non sia di brevissima durata, si formano teratomi perché le cellule perdono la loro identità.

fattori Yamanka

I fattori di Yamanaka sono un gruppo di proteine ​​capaci di "riavvolgere" l'orologio genetico delle cellule, riprogrammandole in uno stato pluripotente. I fattori prendono il nome dal dottor Shinya Yamanka , che li scoprì.

È fondamentale non trasformare le cellule del nostro corpo in cellule staminali. Vogliamo che i nostri occhi, il cuore, i polmoni ed il fegato rimangano tali. Una cellula gangliare della retina che perde la sua identità non è più una cellula gangliare della retina. L'intuizione chiave alla base della nostra piattaforma di ripristino epigenetico è stata che l'utilizzo di soli tre fattori consente di resettare il panorama epigenetico e ripristinare un'espressione genica più giovanile senza cancellare l'identità cellulare, riducendo così il rischio di formazione di teratomi.

La capacità di OSK di ripristinare il codice epigenetico degradato ad uno stato giovane e sano può essere paragonata alla rimozione di un graffio da un disco: la musica torna a suonare bene senza distruggere la registrazione.

OCT4, SOX2 e KLF4 (OSK)

OSK si riferisce ai tre fattori di trascrizione capaci di riprogrammazione epigenetica: OCT4 stabilisce e mantiene la pluripotenza; SOX2 collabora con OCT4 per legarsi alla cromatina ed avviare il rimodellamento del genoma; e KLF4 contribuisce al rimodellamento strutturale dell'impacchettamento del DNA ed alla regolazione dell'espressione genica.

IH:

ER-100 rappresenta il primo studio clinico in assoluto sulla riprogrammazione epigenetica parziale. Potrebbe descriverne lo sviluppo e le basi scientifiche su cui si fonda?

SRL:

Lo sviluppo di ER-100 è stato un percorso costruito su un lavoro fondamentale che ha dimostrato come l'espressione di OSK possa ripristinare il codice epigenetico degradato per ristabilire la vista in topi anziani e con lesioni. ER-100 non è una correzione genetica od una sostituzione cellulare, ma un ripristino del programma epigenetico che regola l'invecchiamento cellulare. Gli studi sui topi sono serviti come un'ottima prova di concetto, ma per migliorare la traslazione clinica, abbiamo investito in studi su primati non umani (NHP). Questi studi hanno dimostrato che l'espressione controllata di OSK può ripristinare i modelli di metilazione del DNA, ripristinando essenzialmente il codice epigenetico e portando a miglioramenti significativi nelle misurazioni della funzione visiva. I dati sugli NHP sottoposti a revisione paritaria non sono ancora stati pubblicati.

Questi studi sono stati fondamentali per ottenere l'autorizzazione alla sperimentazione di un nuovo farmaco (Investigational New Drug, IND) da parte della Food and Drug Administration statunitense nel gennaio 2026, che ci ha permesso di iniziare gli studi clinici. Il nostro studio di Fase 1 sta reclutando pazienti affetti da neuropatie ottiche, sia croniche che acute. L'obiettivo primario dello studio è valutare la sicurezza e la tollerabilità del farmaco, mentre l'obiettivo secondario è caratterizzare la risposta immunitaria e i parametri oculari.

Neuropatie ottiche: glaucoma ad angolo aperto e NAION

ER-100 è attualmente oggetto di studio per il trattamento del glaucoma ad angolo aperto e della neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION).

Il glaucoma ad angolo aperto è una patologia oculare progressiva che causa una perdita indolore della vista. È causato da un "accumulo" nel sistema di drenaggio del liquido oculare. Questo impedisce il deflusso del liquido, aumentando la pressione intraoculare e danneggiando il nervo ottico. Sebbene irreversibile, la progressione può essere prevenuta se la malattia viene diagnosticata e trattata tempestivamente.

La neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) si comprende meglio scomponendola in componenti. La neuropatia ottica ischemica (ION) si riferisce a cambiamenti della vista, inclusa la perdita della vista, derivanti da un flusso sanguigno insufficiente. La ION può interessare il nervo ottico od il disco ottico che lo circonda. Nelle patologie anteriori, come nella NAION, possono essere colpite sia la parte del nervo ottico immediatamente al di sotto del disco ottico, sia il disco ottico stesso. Infine, la natura non arteritica della NAION implica che il processo non comporti un'infiammazione arteriosa, come nella vasculite infettiva, ma si verifichi esclusivamente a causa di un flusso sanguigno limitato.

IH:

Quali quesiti biologici e di sicurezza specifici solleva uno studio PER rispetto alle sperimentazioni cliniche convenzionali di fase 1 sull'uomo?

SRL:

Sebbene si tratti della prima sperimentazione sull'uomo, si basa su principi scientifici fondamentali ben noti nel settore. Poiché ER-100 veicola i geni per l'OSK utilizzando un vettore virale AAV2, l'approccio in termini di sicurezza segue le pratiche tipiche della terapia genica.

L'AAV2 è stato ampiamente studiato a livello oculare, pertanto i rischi infiammatori sono ben noti e possono essere facilmente mitigati con un uso appropriato di steroidi. Il nostro programma di sicurezza si basava sulle conoscenze acquisite da precedenti studi su topi e primati non umani ed è stato progettato per garantire che ER-100 fosse valutato in modo appropriato al fine di consentirne l'avanzamento alle sperimentazioni cliniche sull'uomo.

IH:

Quali fattori hanno reso le patologie oculari un'indicazione favorevole per gli studi iniziali, e quanto è realistico estendere in futuro la riprogrammazione epigenetica ad altri sistemi d'organo?

SRL:

L'occhio rappresentava un punto di partenza logico per diverse ragioni. Innanzitutto, la perdita della vista ha un impatto enorme sull'invecchiamento in salute. Con la perdita della vista, le persone diventano meno indipendenti, perdono la capacità di lavorare, spesso sono costrette a rinunciare ai propri hobby, aumentano il rischio di cadute e sono esposte ad un maggior rischio di problemi di salute mentale e deterioramento cognitivo. Invertire o prevenire la perdita della vista dovrebbe migliorare significativamente l'invecchiamento in salute. Le malattie legate all'età che stiamo prendendo di mira inizialmente, il glaucoma e la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), rappresentano inoltre gravi esigenze insoddisfatte, in quanto le opzioni attualmente disponibili non agiscono sui meccanismi sottostanti che causano la perdita della vista.

Inoltre, gli studi di fattibilità sono stati condotti su modelli oculari; l'iniezione intravitreale consente una somministrazione localizzata che limita l'esposizione sistemica e ci permette di monitorare i risultati in modo non invasivo e con grande precisione.

Per quanto riguarda l'espansione, sono sinceramente ottimista. Il nostro lavoro preclinico ha già dimostrato un'attività di ripristino epigenetico in modelli di malattie epatiche. La biologia dell'invecchiamento epigenetico è universale, il che significa che ha il potenziale per funzionare in molti sistemi d'organo. Le strategie di somministrazione varieranno da organo a organo, ma il programma oculare è la nostra prova di fattibilità per una piattaforma molto più ampia. 

ENGLISH

Epigenetic reprogramming restored vision in preclinical studies and is now progressing to first-in-human trials.

Aging—the progressive decline in our physiological function as we get older—is something many of us hope to slow, stop, or even reverse. Of course, this process is inevitable and something we cannot truly intervene with.

Until now.

Efforts to reverse cellular aging began decades ago, when researchers reprogrammed the epigenetic system—the genome’s instruction manual—back into a pluripotent state. The approach transformed adult cells into a blank slate, erasing epigenetic changes that occur over time, including those that contribute to aging.

This total reprogramming approach also enabled the transformed cells to differentiate into any cell type. While this ability is essential for the development of a growing fetus, in adults it leads to the production and proliferation of unwanted cell types in undesirable locations.

Researchers have since worked to restore aged cells to a youthful state without losing cellular identity. Today, partial epigenetic reprogramming (PER) can achieve this.

To learn more about PER and its potential, Technology Networks spoke with Dr. Sharon Rosenzweig-Lipson, chief scientific officer at Life Biosciences. Ahead of the first-in-human study of PER, investigating the application of ER-100 for optic neuropathies, Rosenzweig-Lipson discussed the underlying science and explained how this therapy could be “more than meets the eye” as indications extend beyond vision restoration.

Izzy Hirst (IH):

What led you to pursue aging biology and rejuvenation therapies?

Sharon Rosenzweig-Lipson, PhD (SRL):

My scientific roots are in behavioral neuroscience, and I began my research career studying Alzheimer’s disease (AD). I focused on receptor-based changes in AD and targeting AD symptomatology. At AgeneBio, while working on an AD program that was rooted in aging biology rather than a more traditional endpoint, the idea that we needed to focus more broadly on aging biology to reverse and prevent age-related diseases began to resonate with me.

When I encountered the science of epigenetic restoration at Life Biosciences, it felt like a turning point. The approach had potential to restore cells across multiple cell types and organ systems to a more youthful state, rather than just manage individual disease symptoms. The prospect of targeting aging biology for cellular rejuvenation—via epigenetic restoration—was a tremendous scientific opportunity to transform how we reverse age-related disease, with immense potential to improve healthy aging. 

IH:

What were the key scientific trade‑offs that led to a focus on partial rather than complete epigenetic reprogramming across the PER platform?

SRL:

Complete reprogramming using all four Yamanaka factors can take a cell all the way back to a pluripotent, embryonic-like state. This sounds powerful, but it is therapeutically a problem. When all four factors are injected into animals, unless done very briefly, teratomas form because the cells lose their identity.

Yamanka factors

Yamanaka factors are a group of proteins capable of “rewinding” the genetic clock of cells, reprogramming them into a pluripotent state. The factors are named after Dr. Shinya Yamanka, who discovered them.

It is critical that we do not turn the cells in our body into stem cells. We want our eyes, heart, lungs, and liver to stay eyes, heart, lungs, and liver. A retinal ganglion cell that loses its identity is no longer a retinal ganglion cell. The key insight underpinning our epigenetic restoration platform was that using just three factors enables you to reset the epigenetic landscape and restore more youthful gene expression without erasing cell identity, thus reducing the risk of teratoma formation.

The ability of OSK to reset the degraded epigenetic code to a young, healthy state can be likened to buffing a scratch out of a record—music plays well again without destroying the recording.

OCT4, SOX2, and KLF4 (OSK)

OSK refers to the three transcription factors capable of epigenetic reprogramming: OCT4 establishes and maintains pluripotency; SOX2 works with OCT4 to bind chromatin and commence genome remodeling; and KLF4 assists in structural remodeling of DNA packaging and regulation of gene expression.

IH:

ER-100 represents the first-ever clinical study of partial epigenetic reprogramming. Can you describe its development and the underlying scientific rationale?

SRL:

ER-100's development has been a journey built on foundational work showing that OSK expression could reset the degraded epigenetic code to restore vision in aged and injured mice. ER-100 is not a gene correction or cell replacement, but a reset of the epigenetic program that governs how cells age. Mouse studies served as a great proof-of-concept, but to improve clinical translation, we invested in non-human primate (NHP) studies. These demonstrated that controlled OSK expression could restore DNA methylation patterns, essentially resetting the epigenetic code, leading to meaningful improvements in measures of visual function. Peer-reviewed NHP data is yet to be published.

Those studies were critical to securing US Food and Drug Administration Investigational New Drug clearance in January 2026 to begin our clinical studies. Our Phase 1 trial is enrolling patients with optic neuropathies, including both chronic and acute. The primary focus of the trial is safety and tolerability, and secondarily on characterizing immune response and ocular measures.

Optic neuropathies: Open-angle glaucoma and NAION

ER-100 is currently being investigated for open-angle glaucoma and non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION).

Open-angle glaucoma is a progressive eye condition that causes painless vision loss. It is caused by a “back-up” in the fluid drainage system of the eye. This prevents fluid drainage, increasing pressure within the eye, which damages the optic nerve. Although irreversible, further progression can be prevented if identified and treated.

NAION is best understood through breaking it down. Ischemic optic neuropathy (ION) refers to changes in vision, including vision loss, resulting from inadequate blood flow. ION can affect the optic nerve or the optic disc that surrounds it. In anterior disease, as in NAION, the part of the optic nerve just underneath the optic disc, as well as the optic disc itself, can be affected. Finally, the non-arteritic nature of NAION means the process does not involve arterial inflammation, such as in infectious vasculitis, but rather occurs solely due to limited blood flow.

IH:

What unique safety and biological questions does a PER study raise compared with conventional first-in-human trials?

SRL:

While this is a first-in-human trial, it’s built on foundational science that is very familiar within the field. As ER-100 delivers the genes for OSK using an AAV2 viral vector, the safety approach follows typical gene therapy practices.

AAV2 has been well studied in the eye, so the inflammatory risks are well known and can be readily mitigated with appropriate steroid use. Our safety program was built on safety learnings from earlier mouse and NHP studies and was designed to ensure that ER-100 was appropriately assessed to enable advancement to human clinical trials. 

IH:

What made ocular conditions favorable indications for early studies, and how realistic is it to extend epigenetic reprogramming to other organ systems in the future?

SRL:

The eye was a logical starting point for several reasons. First, vision loss has a tremendous impact on healthy aging. As people lose their vision, they become less independent, lose their ability to work, often have to give up their hobbies, have an increased fall risk, and are at increased risk for mental health issues and cognitive impairment. Reversing or preventing vision loss should markedly improve healthy aging. The age-related diseases we're targeting first, glaucoma and NAION, also represent serious unmet needs where current options do not target the underlying mechanisms resulting in vision loss.

Moreover, proof-of-concept studies originated in ocular models; intravitreal injection gives localized delivery that limits systemic exposure, and we can monitor outcomes non-invasively with real precision.

As for expansion, I'm genuinely optimistic. Our preclinical work has already shown epigenetic restoration activity in liver disease models. The biology of epigenetic aging is universal, meaning it has the potential to work across many organ systems. The delivery strategies will differ organ by organ, but the ocular program is our proof point for a much broader platform. 

Da:

https://www.technologynetworks.com/biopharma/articles/re-setting-the-epigenetic-clock-to-reverse-cellular-aging-413392

Da:

https://www.technologynetworks.com/biopharma/articles/re-setting-the-epigenetic-clock-to-reverse-cellular-aging-413392