Un "cavallo di Troia" batterico trasporta un virus in grado di uccidere il cancro nei tumori. / Bacterial “Trojan Horse” Delivers Cancer-Killing Virus to Tumors
Un "cavallo di Troia" batterico trasporta un virus in grado di uccidere il cancro nei tumori. / Bacterial “Trojan Horse” Delivers Cancer-Killing Virus to Tumors
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Combinare virus e batteri potrebbe sembrare una cattiva idea, ma potrebbe rappresentare un nuovo approccio al trattamento del cancro.
I ricercatori hanno progettato batteri non tossici in grado di veicolare virus in grado di distruggere le cellule tumorali, dimostrando un nuovo approccio nella lotta contro il cancro.
I virus oncolitici rappresentano una promettente strategia per il trattamento del cancro.
I virus oncolitici infettano selettivamente le cellule tumorali, si replicano al loro interno e le distruggono, lasciando intatte le cellule sane. Inducendo la morte cellulare immunogenica, innescano anche risposte immunitarie antitumorali.
Rappresentano una strategia promettente, ma hanno un'efficacia limitata contro i tumori solidi interni, poiché vengono rilevati ed eliminati dal sistema immunitario prima di raggiungere il tumore. I virus oncolitici vengono generalmente somministrati direttamente al tumore, il che può essere invasivo ed, in alcuni casi, pericoloso.
Contenendo un virus oncolitico all'interno di un vettore batterico, gli autori del nuovo studio speravano di poterlo somministrare direttamente al tumore, in modo non invasivo.
"Già allora mi chiedevo, in modo un po' folle, 'Come posso usare un organismo vivente per curare una malattia?'", ha affermato il professor Neil Forbes, autore principale dell'articolo. "Ora la domanda è: come posso usare due organismi per curare una malattia, ma facendo in modo che un organismo controlli l'altro, che a sua volta curerà il cancro?"
Come funziona il sistema dei batteri portatori di virus
È stato dimostrato che la Salmonella non patogena, ma a scopo terapeutico, colonizza preferenzialmente i tumori rispetto ai tessuti sani, può invadere le cellule epiteliali ed è in grado di percepire l'ambiente intracellulare.
Sfruttando queste proprietà, Forbes ed il suo gruppo hanno creato un vettore di Salmonella per la somministrazione di virus (VDS) che invade le cellule tumorali e rilascia un plasmide contenente il genoma di un parvovirus H-1, un virus oncolitico. Il vettore di Salmonella è stato modificato geneticamente per proteggere il genoma del parvovirus.
Parvovirus H-1
Il parvovirus H-1 è un piccolo virus a DNA a singolo filamento (ssDNA). È naturalmente oncolitico e non patogeno per l'uomo. La sua selettività per le cellule tumorali si basa sull'elevata dipendenza da fattori cellulari coinvolti nella proliferazione e nella differenziazione, che risultano disregolati nelle cellule tumorali.
Il genoma virale è stato trasportato nei nuclei delle cellule tumorali, dove è stato tradotto in proteine non strutturali e del capside. Man mano che i virioni funzionali si assemblavano a partire da queste proteine, le cellule tumorali si lisavano e rilasciavano le particelle virali, consentendo loro di infettare altre cellule cancerose nell'ambiente circostante.
Poiché i parvovirus inducevano la morte cellulare litica, le cellule immunitarie venivano reclutate nel tumore e davano inizio all'immunità antitumorale.
Trattamento dei tumori al fegato e al pancreas
Il carcinoma epatocellulare (HCC) e l'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) sono rispettivamente la terza e la quarta causa di morte per cancro, con poche opzioni terapeutiche disponibili ed una prognosi sfavorevole.
Il parvovirus H-1 ha dimostrato efficacia contro le cellule di epatoma con p53 nullo o mutato e contro le cellule di PDAC che esprimono SMAD4, portando i ricercatori ad ipotizzare che il sistema VDS/parvovirus possa essere efficace contro l'HCC ed il PDAC.
Nei modelli murini di tumore HCC e PDAC, il VDS/parvovirus ha ridotto il volume del tumore ed aumentato la sopravvivenza complessiva, attivando le risposte immunitarie innate ed adattative e convertendo il microambiente tumorale da immunosoppressivo ad immunostimolante.
"Queste risposte immunitarie sono davvero importanti, perché sono quelle che i tumori disattivano per impedire al sistema immunitario di eliminare il tumore stesso", ha spiegato Forbes. "I tumori devono evolversi nel tempo per disattivare questi sistemi, quindi noi li riattiviamo introducendo agenti patogeni nel tumore".
Le risposte immunitarie al trattamento con VDS/parvovirus hanno inoltre addestrato il sistema immunitario a riconoscere e rispondere a futuri tumori, indicando che ciò potrebbe prevenire metastasi e recidive.
Non sono state riscontrate differenze significative negli effetti della terapia con VDS/parvovirus quando somministrata tramite iniezione endovenosa rispetto all'iniezione diretta nel tumore.
"Iniettare trattamenti direttamente nei tumori interni è incredibilmente difficile e spesso pericolosamente invasivo per i pazienti oncologici", ha affermato Shradha Khanduja, prima autrice dell'articolo. "Questa terapia aggira completamente tale ostacolo utilizzando una semplice flebo standard, consentendo ai batteri geneticamente modificati di navigare in sicurezza attraverso il flusso sanguigno e di individuare autonomamente i tumori più profondi."
Verso una nuova terapia contro il cancro
"Il nostro obiettivo è sviluppare terapie che non si limitino a ridurre le dimensioni dei tumori, ma che offrano ai pazienti un tempo reale e duraturo", ha affermato Khanduja. "Vedere questi risultati in due dei tumori più letali ci conferma che siamo sulla strada giusta e che la biologia possiede ancora strumenti che non abbiamo sfruttato appieno."
Il sistema VDS costituisce una piattaforma che consente ai ricercatori di studiare se diversi tipi di virus, inclusi i virus a DNA a doppio filamento (dsDNA), a RNA a doppio filamento (dsRNA), a RNA a singolo filamento (ssRNA) ed a DNA a singolo filamento (ssDNA), possano rivelarsi promettenti per la terapia del cancro.
Sebbene i ricercatori abbiano confermato la sicurezza della terapia VDS/parvovirus, sono necessarie ulteriori ricerche per valutare la diffusione e la replicazione virale in aree non bersaglio.
Gli esperimenti in vivo sono stati condotti anche su modelli di tumore sottocutaneo, che tuttavia non riproducono appieno i complessi stati immunitari ed architettonici dei tumori che si formano naturalmente.
"C'è ancora molta ricerca da fare prima che questo trattamento possa essere disponibile per gli esseri umani, ma la possibilità di dare anni di vita ad un paziente affetto da cancro al fegato od al pancreas è entusiasmante", ha affermato Forbes.
ENGLISH
Researchers paired bacteria and viruses in a novel system to target tumors and trigger powerful immune responses.
Combining viruses and bacteria may sound like a bad idea, but it could form a new approach to cancer treatment.
Researchers have designed non-toxic bacteria that can deliver cancer-killing viruses to tumors, demonstrating a new way to fight cancer.
Oncolytic viruses are a promising cancer treatment strategy
Oncolytic viruses selectively infect, replicate within, and destroy tumor cells, while leaving healthy cells intact. By inducing immunogenic cell death, they also trigger antitumor immune responses.
They represent a promising strategy but have limited efficacy against solid internal tumors as they are detected and cleared by the immune system before they reach the tumor. Oncolytic viruses are generally delivered directly to the tumor, which can be invasive and, in some cases, dangerous.
By containing an oncolytic virus within a bacterial vector, the authors of the new work hoped to deliver it directly to the tumor, non-invasively.
“I was already being a little bit crazy asking, ‘How can I use a live organism to help treat disease?’” said Prof. Neil Forbes, corresponding author of the paper. “Now, the question is: How can I use two organisms to treat a disease, but I’m going to have one organism control the other organism that’s now going to treat the cancer?”
How the virus-carrying bacteria system works
Non-pathogenic, therapeutic Salmonella has been shown to preferentially colonize tumors over healthy tissue, can invade epithelial cells, and can sense the intracellular environment.
Making use of these properties, Forbes and his team created a virus-delivering Salmonella vector (VDS) that invades tumor cells and releases a plasmid containing the genome of an H-1 parvovirus, an oncolytic virus. The Salmonella vector was engineered to protect the parvovirus genome.
H-1 parvovirus
H-1 parvovirus is a small, single-stranded (ss) DNA virus. It is naturally oncolytic and nonpathogenic in humans. Its selectivity for cancer cells is based on its high dependence on cellular factors involved in proliferation and differentiation that are dysregulated in tumor cells.
The viral genome was transported to the tumor cells’ nuclei, where it was translated into non-structural and capsid proteins. As the functional virions assembled from these proteins, the tumor cells lysed and released the virus particles, enabling them to infect more cancer cells in the local environment.
As the parvoviruses induced lytic cell death, immune cells were recruited to the tumor and initiated antitumor immunity.
Treating liver and pancreatic cancers
Hepatocellular carcinoma (HCC) and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) are the third- and fourth-leading causes of cancer deaths, with few treatment options available and poor prognoses.
H-1 parvovirus has demonstrated efficacy against hepatoma cells with null or mutated p53 and PDAC cells expressing SMAD4, leading the researchers to hypothesize that the VDS/parvovirus system may be effective against HCC and PDAC.
In murine tumor models of HCC and PDAC, VDS/parvovirus reduced tumor volume and increased overall survival, activating innate and adaptive immune responses and converting the tumor microenvironment from immunosuppressive to immunostimulatory.
“Those immune responses are really important, because they’re the ones that tumors shut off so that your immune system doesn’t clear the tumor itself,” explained Forbes. “Tumors have to evolve with time in order to shut those systems off, so we’re turning them back on by putting pathogens into the tumor.”
The immune responses to the VDS/parvovirus treatment also trained the immune system to recognize and respond to future tumors, indicating that it may prevent metastasis and recurrence.
There were no major differences in the effects of the VDS/parvovirus therapy when it was administered by intravenous injection versus being injected directly into the tumor.
“Injecting treatments directly into internal tumors is incredibly difficult and often dangerously invasive for cancer patients,” said Shradha Khanduja, first author of the paper. “This therapy completely bypasses that hurdle by utilizing a simple, standard intravenous line, allowing the engineered bacteria to safely navigate through the bloodstream and hunt down deep-seated tumors on their own.”
Towards a new cancer therapy
“Our goal is to build therapies that don’t just shrink tumors, but give patients real, lasting time,” said Khanduja. “Seeing these results in two of the deadliest cancers tells us we’re on the right path and that biology still has tools we haven’t fully tapped.”
The VDS system forms a platform for the researchers to investigate whether different virus types, including double-stranded (ds) DNA, dsRNA, ssRNA, and ssDNA viruses, could also hold promise for cancer therapy.
While the researchers confirmed that the VDS/parvovirus therapy was safe, further research is needed to assess off-target viral delivery and replication.
The in vivo experiments were also performed in subcutaneous tumor models, which do not fully capture the complex immune and architectural states of naturally forming tumors.
“There’s so much more research to be done before this treatment could be available to humans, but the potential of giving years to a liver or pancreatic cancer patient is exciting,” said Forbes.
Da:
https://www.technologynetworks.com/cancer-research/news/bacterial-trojan-horse-delivers-cancer-killing-virus-to-tumors-413648
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