Un farmaco utilizzato da decenni rivela un meccanismo di regolazione dell'acqua indipendente dalla vasopressina. / Decades-Old Drug Reveals Vasopressin-Independent Water Regulation Mechanism
Un farmaco utilizzato da decenni rivela un meccanismo di regolazione dell'acqua indipendente dalla vasopressina. / Decades-Old Drug Reveals Vasopressin-Independent Water Regulation Mechanism
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
I ricercatori della Mayo Clinic hanno identificato un meccanismo finora sconosciuto con cui i reni regolano l'equilibrio idrico: una scoperta che potrebbe portare a trattamenti migliori per la malattia renale policistica (PKD) ed altre patologie. Lo studio, condotto dal dottor Fouad Chebib, nefrologo presso la Mayo Clinic, è stato pubblicato sul Journal of Clinical Investigation.
I risultati si basano su decenni di conoscenze scientifiche, rivelando un ulteriore meccanismo utilizzato dai reni per controllare l'equilibrio idrico. Fino ad ora, si riteneva che la capacità del corpo di concentrare l'urina – e prevenire la disidratazione – dipendesse principalmente dall'ormone vasopressina. Il gruppo del dottor Chebib ha scoperto un meccanismo alternativo che opera indipendentemente da questo sistema.
"La capacità dei reni di regolare l'acqua è uno dei processi fondamentali dell'organismo", afferma il dottor Chebib. "Non capita tutti i giorni di scoprire un nuovo modo in cui svolgono questa funzione."
La malattia policistica renale è una patologia ereditaria comune che causa la formazione di cisti piene di liquido nei reni nel corso del tempo, riducendo gradualmente la funzionalità renale e spesso portando all'insufficienza renale. Colpisce milioni di persone in tutto il mondo, tra cui circa 140.000 negli Stati Uniti, nella forma più comune, la malattia policistica renale autosomica dominante (ADPKD). Molti pazienti finiscono per necessitare di dialisi o di un trapianto di rene.
Il gruppo del dottor Chebib studia la crescita delle cisti renali nella malattia policistica renale (PKD) utilizzando modelli cellulari coltivati in laboratorio. Nell'ambito di questo lavoro, hanno testato composti che si prevedeva potessero peggiorare il processo patologico aumentando i segnali cellulari legati alla crescita delle cisti. Uno di questi composti era il probenecid, un farmaco utilizzato per la prima volta negli anni '40 per risparmiare le scorte limitate di penicillina riducendone l'escrezione urinaria.
"Pensavamo che questo farmaco avrebbe peggiorato il decorso della malattia", afferma il dottor Chebib. "Invece, ha avuto l'effetto opposto."
Anziché favorire la crescita delle cisti, il farmaco la rallentava. Dopo aver ripetuto gli esperimenti più volte, il gruppo si rese conto di aver fatto una scoperta importante.
Ulteriori indagini hanno rivelato che il probenecid influenza il modo in cui le cellule renali gestiscono l'urato, una molecola comunemente associata alla gotta. All'interno della cellula, l'urato agisce come un segnale, innescando una serie di eventi che favoriscono il trasporto dell'acqua verso la superficie cellulare. Ciò consente al rene di riassorbire acqua e concentrare l'urina senza dover ricorrere alla vasopressina, l'ormone tradizionalmente ritenuto responsabile del controllo di questo processo.
"Questo rappresenta un percorso distinto da quello descritto nei modelli fisiologici tradizionali", afferma il dottor Chebib. "Dimostra che il rene possiede un meccanismo aggiuntivo per conservare l'acqua."
Per i pazienti affetti da PKD, questa scoperta potrebbe risolvere una delle maggiori sfide del trattamento attuale. L'unica terapia approvata, il tolvaptan, agisce bloccando la vasopressina, il che rallenta la crescita delle cisti ma causa una produzione di urina molto elevata, spesso dai 6 ai 7 litri al giorno. Questo effetto collaterale può essere difficile da gestire e porta alcuni pazienti ad interrompere il trattamento.
Negli studi preclinici ed in un piccolo studio clinico, l'aggiunta di probenecid ha ridotto il volume urinario e la minzione notturna, preservando al contempo l'efficacia del trattamento.
Dopo aver assunto probenecid, il volume urinario dei pazienti si è ridotto in media di circa il 30%, e la frequenza dei risvegli notturni per urinare è diminuita da diverse volte a circa una volta a notte. Molti hanno anche riferito un miglioramento della qualità della vita.
"L'obiettivo è preservare i benefici terapeutici del tolvaptan riducendone al contempo gli effetti collaterali", afferma il dottor Chebib.
Nonostante questi risultati promettenti, i ricercatori non intendono affidarsi al probenecid come soluzione a lungo termine. Il farmaco è in uso da decenni, agisce su diversi sistemi dell'organismo e non è ampiamente disponibile al giorno d'oggi. Il gruppo sta invece utilizzando le conoscenze acquisite per sviluppare terapie più mirate.
"Il probenecid ci ha aiutato a scoprire il meccanismo", afferma il dottor Chebib. "Il nostro obiettivo è quello di sfruttare questa conoscenza per sviluppare terapie progettate specificamente per questa via metabolica."
Per il dottor Chebib, il suo lavoro affonda le radici in un'ispirazione giovanile. Si è avvicinato alla ricerca sui reni dopo che a suo padre è stata diagnosticata la malattia policistica renale (PKD).
"È stato un percorso lungo e profondamente significativo", afferma. "È iniziato con una motivazione personale e ha portato a qualcosa che, in definitiva, potrebbe giovare ai pazienti."
ENGLISH
Researchers uncovered a novel pathway for fluid homeostasis and highlighted its potential in PKD treatment.
Mayo Clinic researchers have identified a previously unrecognized way the kidneys regulate water balance — an advance that could lead to improved treatments for polycystic kidney disease (PKD) and other disorders. The study, led by Fouad Chebib, M.D., a nephrologist at Mayo Clinic, is published in the Journal of Clinical Investigation.
The findings build on decades of scientific understanding by revealing an additional pathway the kidney uses to control water balance. Until now, the body's ability to concentrate urine — and prevent dehydration — has been thought to depend primarily on the hormone vasopressin. Dr. Chebib's team discovered an alternative mechanism that operates independently of that system.
"The kidney's ability to regulate water is one of the most fundamental processes in the body," Dr. Chebib says. "It's not every day that you uncover a new way it carries out that function."
Polycystic kidney disease is a common inherited condition that causes fluid-filled cysts to grow in the kidneys over time, gradually reducing kidney function and often leading to kidney failure. It affects millions of people worldwide, including an estimated 140,000 people in the U.S. with the most common form, autosomal dominant PKD (ADPKD). Many patients eventually require dialysis or a kidney transplant.
Dr. Chebib's team studies how kidney cysts grow in PKD using lab-grown cell models. As part of that work, they tested compounds expected to worsen the disease process by increasing cellular signals linked to cyst growth. One of those compounds was probenecid, a drug first used in the 1940s to conserve limited supplies of penicillin by reducing its urinary excretion.
"We thought this drug would make the disease process worse," Dr. Chebib says. "Instead, it did the opposite."
Rather than promoting cyst growth, the drug slowed it. After repeating the experiments multiple times, the team realized they had uncovered something important.
Further investigation revealed that probenecid affects how kidney cells handle urate, a molecule commonly associated with gout. Inside the cell, urate acts as a signal — triggering a chain of events that helps move water channels to the cell surface. This allows the kidney to reabsorb water and concentrate urine without relying on vasopressin, the hormone traditionally thought to control this process.
"This represents a distinct pathway from what is described in traditional physiology models," Dr. Chebib says. "It demonstrates that the kidney has an additional mechanism to preserve water."
For patients with PKD, the discovery could address one of the biggest challenges of current treatment. The only approved therapy, tolvaptan, works by blocking vasopressin, which slows cyst growth but causes patients to produce very large amounts of urine — often 6 to 7 liters a day. That side effect can be difficult to live with and leads some patients to stop treatment.
In preclinical studies and a small clinical trial, adding probenecid reduced urine volume and nighttime urination while preserving the treatment's effectiveness.
After taking probenecid, patients' urine volume dropped by about 30% on average, and they went from waking up several times a night to urinate to about once per night. Many also reported improved quality of life.
"The goal is to preserve the therapeutic benefit of tolvaptan while reducing its burden," Dr. Chebib says.
Despite these promising results, researchers are not planning to rely on probenecid as a long-term solution. The drug is decades old, affects multiple systems in the body and is not widely available today. Instead, the team is using what they learned to design more targeted therapies.
"Probenecid helped us uncover the mechanism," Dr. Chebib says. "Our goal is to take this insight and develop therapies designed specifically for this pathway."
For Dr. Chebib, the work is rooted in early inspiration. He was drawn to kidney research after his father developed PKD.
"This has been a long and deeply purposeful journey," he says. "It started with a personal motivation and led to something that could ultimately benefit patients."
Da:
https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/news/decades-old-drug-reveals-vasopressin-independent-water-regulation-mechanism-413716?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-9qcWE1l-TgBDPq7bSgHyo9CKoqR7Cr7B3wqfO7ewvaRKCBQlSBs70Bd4-QRhfvotdQtjfraFSy4wG4QoXmw2nLvm-0tYTn2EnT0neAW1GMH1Rd25k&_hsmi=424222064&utm_content=424222064&utm_source=hs_email
Commenti
Posta un commento