Un gene benefico presente nelle prime fasi della vita è collegato all'invecchiamento accelerato ed al cancro. /Beneficial Gene in Early Life Linked to Accelerated Aging and Cancer
Un gene benefico presente nelle prime fasi della vita è collegato all'invecchiamento accelerato ed al cancro. /Beneficial Gene in Early Life Linked to Accelerated Aging and Cancer
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
I geni che conferiscono vantaggi nelle prime fasi della vita possono causare danni in futuro.
Un nuovo studio condotto su pesci del genere Killifish, noti come pesci turchesi africani, ha identificato mutazioni nel gene vgll3 che accelerano la crescita e la maturazione, ma riducono anche la durata della vita ed aumentano il rischio di cancro.
Pleiotropia antagonistica
La scoperta che un gene può avere effetti opposti a età diverse supporta la teoria della pleiotropia antagonistica.
"La pleiotropia antagonistica è una delle principali teorie evoluzionistiche sull'invecchiamento", ha dichiarato a Technology Networks il professor Itamar Harel, professore associato presso l'Università Ebraica di Gerusalemme e responsabile della ricerca .
La teoria suggerisce che i geni che migliorano la sopravvivenza, la crescita o la fertilità nelle prime fasi della vita potrebbero in seguito contribuire al rischio di malattie o ridurre l'aspettativa di vita.
"Poiché la selezione naturale è generalmente più forte prima e durante la riproduzione, tali geni possono essere favoriti anche se contribuiscono a malattie o mortalità in età avanzata", ha spiegato Harel.
Studi di evoluzione basati sulla popolazione e studi sperimentali hanno dimostrato che rallentare la crescita od i programmi riproduttivi può allungare la durata della vita, e studi di genetica umana hanno identificato alleli che sono vantaggiosi per la riproduzione ma aumentano il rischio di malattie in età avanzata.
"Ciò che spesso è mancato è la prova causale, nei vertebrati, che un singolo gene possa favorire le prestazioni nelle prime fasi di vita ed al contempo aumentare le patologie in età avanzata", ha affermato Harel. "È proprio questa lacuna che volevamo colmare."
Un focus su vgll3
Attraverso studi di associazione a livello genomico (GWAS), il gene vgll3 era stato precedentemente collegato alla tempistica della pubertà, a tratti correlati alla pubertà ed ad altri tratti sessualmente dimorfici negli esseri umani, nonché alla tempistica della maturazione in altre specie.
L'età della pubertà o della maturazione è strettamente correlata alla durata della vita: in generale, le specie longeve maturano più lentamente rispetto alle specie a vita breve.
"Ci siamo interessati a vgll3 perché si trova in un punto di intersezione molto interessante tra evoluzione, pubertà e differenze sessuali", ha affermato Harel. "Il nostro obiettivo era verificare se vgll3 sia un regolatore causale della maturazione e se la modifica sperimentale dei tempi di maturazione attraverso questo gene potesse avere conseguenze sulla durata della vita."
Nei pesci killi turchesi africani, i ricercatori hanno utilizzato la tecnologia CRISPR per indurre una mutazione nel gene vgll3. Hanno poi seguito gli animali per tutta la durata della loro vita per determinare se i benefici riscontrati nelle prime fasi fossero accompagnati da effetti negativi in età avanzata.
Il killifish turchese africano come modello sperimentale
I killifish costituiscono un modello "estremamente efficace" per questa ricerca, ha spiegato Harel. Raggiungono la maturità sessuale in poche settimane e hanno una durata di vita di pochi mesi, il che consente ai ricercatori di seguire la crescita, la pubertà, l'insorgenza di malattie e la sopravvivenza in un unico esperimento coerente.
Il gene Vgll3 presenta due isoforme conservate a livello evolutivo, pertanto sono state apportate mutazioni all'esone 1 per alterare la funzione dell'isoforma più lunga ed all'esone 3 per influenzare entrambe le isoforme, lunga e corta.
"Il risultato è stato più complesso di un semplice esperimento di perdita di funzione", ha affermato Harel. "I mutanti omozigoti per l'esone 1 e gli eterozigoti per l'esone 3 hanno entrambi mostrato una maturazione maschile accelerata, mentre gli omozigoti per l'esone 3 hanno mostrato una tendenza diversa, rallentando la maturazione. Ciò suggerisce che il dosaggio e la composizione delle isoforme di vgll3 possono regolare i tempi di maturazione."
La mutazione del gene vgll3 ha avuto effetti opposti nelle diverse fasi della vita.
Concentrandosi sui maschi con mutazioni dell'esone 1 del gene vgll3, Harel ed i suoi colleghi hanno osservato una maturazione più rapida, un aumento delle dimensioni e del peso corporeo, un aumento dell'indice gonadosomatico ed un aumento della proliferazione delle cellule staminali germinali ed intestinali.
"A livello cellulare, le cellule derivate dai mutanti hanno mostrato una maggiore proliferazione e risposte alterate al danno al DNA", ha osservato Harel. "I dati trascrittomici hanno evidenziato cambiamenti nella regolazione del ciclo cellulare, nella respirazione, nella traduzione, nella riproduzione, nelle vie metaboliche correlate agli ormoni steroidei e nella risposta al danno al DNA."
"Il costo in età avanzata è stato impressionante", ha aggiunto. "I mutanti vgll3 presentavano una durata di vita ridotta, soprattutto nei maschi, ed una maggiore mortalità legata all'età."
La stragrande maggioranza dei killifish maschi più anziani con la mutazione dell'esone 1 del gene vgll3 ha sviluppato anche escrescenze simili al melanoma che non si osservavano nei killifish di tipo selvatico. Creando un modello di killifish immunodeficiente ed introducendo le cellule simili al melanoma, Harel ed i suoi colleghi hanno confermato che le escrescenze erano tumori.
"Dal punto di vista meccanicistico, riteniamo che vgll3 agisca come un nodo regolatore che collega la crescita, la maturazione riproduttiva, la proliferazione delle cellule staminali ed il mantenimento del genoma", ha spiegato Harel. "VGLL3 è un cofattore trascrizionale e studi precedenti lo collegano alla biologia di Hippo/TEAD ed alla riparazione delle rotture del doppio filamento di DNA."
"I nostri dati suggeriscono che accelerare la crescita e la maturazione attraverso l'interruzione del gene vgll3 potrebbe favorire i programmi proliferativi nelle prime fasi della vita, ma a costo di alterazioni nelle risposte al danno al DNA e di un aumento del rischio di cancro in età successiva", ha affermato. "Questo è esattamente il tipo di effetto opposto all'età previsto dalla pleiotropia antagonistica."
Cosa significano questi risultati per la ricerca sull'invecchiamento
"I nostri risultati dimostrano che i geni coinvolti nello sviluppo, nella crescita e nella maturazione possono avere conseguenze a lungo termine sul rischio di malattie e sulla durata della vita", ha affermato Harel. "Questo aiuta a collegare la pubertà, le differenze di genere, l'attività delle cellule staminali, il cancro e l'invecchiamento in un unico quadro di riferimento del ciclo di vita."
Sebbene studi genetici sull'uomo abbiano collegato il gene vgll3 a tratti caratteristici in fasi chiave della vita, gli studi GWAS da soli non possono stabilire un rapporto di causalità né i meccanismi attraverso i quali vgll3 svolge la sua funzione.
I dati ottenuti dal pesce killifish forniscono prove causali del fatto che le alterazioni nella funzione di vgll3 influenzano la maturazione, la crescita, la suscettibilità al cancro e la sopravvivenza, e identificano potenziali percorsi biologici che potrebbero mediare questi cambiamenti.
Lo studio suggerisce inoltre che alcune malattie legate all'età riflettono processi biologici che si sono rivelati utili in fasi precedenti della vita.
"Questa prospettiva può aiutarci ad interpretare perché il rischio differisce tra i sessi, perché la tempistica dello sviluppo è associata a successivi esiti di salute e perché i percorsi che stimolano la crescita o la riparazione possono diventare dannosi se rimangono attivi o sono mal regolati in età adulta", ha affermato Harel.
"Una migliore comprensione dei meccanismi potrebbe in futuro consentirci di preservare gli effetti fisiologici benefici, svincolandoli dai costi della terza età e promuovendo così un invecchiamento più sano" — Prof. Itamar Harel
Prossimi passi
Harel ha spiegato che ci sono diverse fasi importanti da seguire per questo progetto. "Innanzitutto, vogliamo comprendere più a fondo il meccanismo molecolare: quali fattori di trascrizione interagiscono con vgll3 in diversi tessuti, come l'utilizzo e il dosaggio delle isoforme modificano i programmi a valle e come vgll3 influenza le risposte al danno al DNA e l'inizio della formazione del tumore."
Una caratterizzazione genomica e trascrittomica completa dei tumori sviluppatisi nei pesci killi mutanti vgll3 aiuterà anche a distinguere in che modo vgll3 contribuisce all'oncogenesi.
Inoltre, "dobbiamo collegare i risultati di laboratorio alla variabilità naturale", ha affermato Harel. "Ciò significa testare le varianti di vgll3 presenti in natura e misurare direttamente i compromessi in termini di fitness in contesti ecologicamente rilevanti".
"Infine, vorremmo esplorare se una logica di ciclo vitale simile, dipendente da vgll3 , si applichi anche ai vertebrati, compresi i sistemi dei mammiferi ed i set di dati umani."
ENGLISH
Researchers have identified a genetic trade-off between early-life advantages and long-term health.
Genes that provide advantages early in life may cause future harm.
A new study in African turquoise killifish has identified that mutations in the vgll3 gene accelerate growth and maturation but also reduce lifespan and increase cancer risk.
Antagonistic pleiotropy
The finding that a gene can have opposite effects at different ages supports the theory of antagonistic pleiotropy.
“Antagonistic pleiotropy is one of the central evolutionary theories of aging,” Prof. Itamar Harel, an associate professor at The Hebrew University of Jerusalem who led the research, told Technology Networks.
The theory suggests that genes that improve survival, growth, or fertility early in life may later contribute to disease risk or reduce lifespan.
“Because natural selection is generally strongest before and during reproduction, such genes can be favored even if they contribute to late-life disease or mortality,” Harel explained.
Population-based and experimental evolution studies have illustrated that slowing growth or reproductive programs can extend lifespan, and human genetic studies have identified alleles that are beneficial for reproduction but increase disease risk later in life.
“What has often been missing is causal evidence in a vertebrate that a single gene can promote early-life performance while increasing late-life pathology,” said Harel. “That is the gap we wanted to address.”
A focus on vgll3
Through genome-wide association studies (GWAS), vgll3 had previously been linked to the timing of puberty, puberty-related traits, and other sexually dimorphic traits in humans, as well as the timing of maturation in other species.
Age at puberty or maturation is strongly associated with lifespan—in general, long-lived species mature more slowly than short-lived species.
“We became interested in vgll3 because it sits at a very interesting intersection between evolution, puberty, and sex differences,” said Harel. “Our goal was to test whether vgll3 is a causal regulator of maturation, and whether experimentally shifting maturation timing through this gene would have consequences for lifespan.”
In African turquoise killifish, the researchers used CRISPR to mutate vgll3. They followed the animals throughout their lifespan to determine whether early-life benefits were accompanied by detrimental effects later in life.
African turquoise killifish as an experimental model
Killifish form an “extremely powerful” model for this research, Harel explained. They reach sexual maturity in a few weeks and have a lifespan of just a few months, enabling the researchers to follow growth, puberty, disease emergence, and survival in one coherent experiment.
Vgll3 has two evolutionarily conserved isoforms, so mutations were made to exon 1 to perturb the function of the longer isoform and to exon 3 to affect both the long and short isoforms.
“The outcome was more nuanced than a simple loss-of-function experiment,” said Harel. “Exon 1 homozygous mutants and exon 3 heterozygotes both showed accelerated male maturation, while exon 3 homozygotes showed a different trend, slowing down maturation. This suggested that vgll3 dosage and isoform composition can tune maturation timing.”
Mutated vgll3 had opposite effects at different life stages
Focusing on males with exon 1 vgll3 mutations, Harel and his colleagues observed faster maturation, increased body size and weight, increased gonadosomatic index, and increased germline and intestinal stem cell proliferation.
“At the cellular level, mutant-derived cells showed increased proliferation and altered responses to DNA damage,” noted Harel. “Transcriptomic data pointed to changes in cell-cycle regulation, respiration, translation, reproduction, steroid hormone-related pathways, and DNA damage response.”
“The late-life cost was striking,” he added. “The vgll3 mutants had reduced lifespan,
especially in males, and increased age-related mortality.”
The vast majority of older male killifish with the exon 1 vgll3 mutation also developed melanoma-like growths that weren’t seen on wild-type killifish. By creating an immunodeficient killifish model and introducing the melanoma-like cells, Harel and his colleagues confirmed that the growths were tumors.
“Mechanistically, we think vgll3 acts as a regulatory node linking growth, reproductive maturation, stem-cell proliferation, and genome maintenance,” Harel explained. “VGLL3 is a transcriptional cofactor, and previous work links it to Hippo/TEAD biology and DNA double-strand break repair.”
“Our data suggest that accelerating growth and maturation through vgll3 disruption may push proliferative programs forward early in life, but at the cost of altered DNA damage responses and increased cancer risk later,” he said. “That is precisely the kind of age-opposed effect predicted by antagonistic pleiotropy.”
What the findings mean for aging research
“Our findings show that genes involved in development, growth, and maturation can have long-term consequences for disease risk and lifespan,” Harel said. “This helps connect puberty, sex differences, stem-cell activity, cancer, and aging into a single life-course framework.”
While vgll3 has been linked to traits at key life stages in human genetic studies, GWAS alone cannot establish causality or the mechanisms through which vgll3 functions.
The data from the killifish provide causal evidence that changes in vgll3 function shift maturation, growth, cancer susceptibility, and survival, and identify potential biological pathways that might mediate these changes.
The work also suggests that some age-related diseases reflect the biological processes that were useful earlier in life.
“That perspective may help us interpret why risk differs between sexes, why developmental timing is associated with later health outcomes, and why pathways that stimulate growth or repair can become harmful if they remain active or are misregulated later in life,” said Harel.
“A better mechanistic understanding may eventually allow us to preserve the beneficial physiological effects while uncoupling them from late-life costs, thereby promoting healthier aging” — Prof. Itamar Harel
Next steps
Harel outlined that there are several important next steps for this project. “First, we want to understand the molecular mechanism more deeply: which transcription factors work with vgll3 in different tissues, how isoform usage and dosage alter downstream programs, and how vgll3 affects DNA damage responses and tumor initiation.”
Comprehensive genomic and transcriptomic characterization of the tumors that developed in vgll3 mutant killifish will also help distinguish how vgll3 contributes to oncogenesis.
Furthermore, “we need to connect the laboratory findings to natural variation,” said Harel. “That means testing naturally occurring vgll3 variants and directly measuring fitness trade-offs in ecologically relevant settings.”
“Finally, we would like to explore whether similar vgll3-dependent life-history logic applies across vertebrates, including in mammalian systems and human datasets.”
Da:
https://www.technologynetworks.com/genomics/news/beneficial-gene-in-early-life-linked-to-accelerated-aging-and-cancer-413254
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