Dispositivi ASO personalizzati riducono le crisi epilettiche e migliorano le capacità in una rara sindrome epilettica / Bespoke ASOs Cut Seizures, Boost Skills in Rare Epilepsy Syndrome

Dispositivi ASO personalizzati riducono le crisi epilettiche e migliorano le capacità in una rara sindrome epilettica / Bespoke ASOs Cut Seizures, Boost Skills in Rare Epilepsy Syndrome

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Due bambini affetti da una sindrome epilettica ultra-rara legata al gene SCN2A, chiamata encefalopatia epilettica e dello sviluppo (DEE), sono stati trattati con terapie personalizzate a base di oligonucleotidi antisenso (ASO) per le loro specifiche mutazioni genetiche.

Entrambi i bambini, un maschio di 9 ed uno di 14 anni, hanno tratto notevoli benefici dalla terapia. Entrambi hanno avuto meno crisi epilettiche e hanno potuto ridurre od interrompere l'assunzione di alcuni farmaci antiepilettici. Hanno inoltre ottenuto miglioramenti nelle capacità linguistiche e motorie, con il paziente più grande che ha camminato autonomamente per la prima volta dopo il trattamento.

La SCN2A-DEE è una grave sindrome epilettica ad esordio precoce causata da varianti patogene nel gene SCN2A, che codifica un canale del sodio voltaggio-dipendente nei neuroni eccitatori. Queste varianti in genere portano a DEE con crisi epilettiche difficili da controllare ed una profonda compromissione dello sviluppo neurologico e colpiscono circa 16.000 persone negli Stati Uniti.

Come molte malattie rare, i bambini affetti da SCN2A-DEE presentano spesso mutazioni diverse, sebbene nello stesso gene. "La terapia è specificamente progettata per agire sulla diagnosi genetica individuale", ha dichiarato in un comunicato stampa la ricercatrice principale Olivia Kim-McManus, MD, professoressa associata di neuroscienze presso la Facoltà di Medicina dell'UC San Diego e direttrice del Programma di Neurointerventistica di Precisione Rady presso il Rady Children's Hospital di San Diego. "L'ASO modifica l'espressione genetica e le proteine ​​che vengono espresse".

Questo studio, pubblicato su Nature Medicine, ha comportato l'indagine, la progettazione ed il trattamento dei due ragazzi in parallelo. Inizialmente, i ricercatori hanno progettato ASO allele-selettivi mirati a SNP intronici eterozigoti nel gene SCN2A per sopprimere la trascrizione mutante preservando al contempo la copia di tipo selvatico.

Hanno quindi condotto due studi paralleli di fase 1 (primo studio sull'uomo, N-of-1) sui due ragazzi, con dosaggio individualizzato. Gli obiettivi primari erano la frequenza delle crisi epilettiche e lo sviluppo neurologico, oltre a misure personalizzate in base al fenotipo, come l'impatto sui sintomi simil-autistici, i problemi di movimento e la funzione gastrointestinale.

In particolare, il gruppo ha esaminato 19 neonati affetti da disturbi correlati al gene SCN2A e ha scoperto che tre di loro potrebbero essere idonei in futuro al trattamento con lo stesso ASO somministrato al ragazzo di 14 anni, poiché è progettato per trattare diverse mutazioni del gene SCN2A .

Entrambi i ragazzi hanno avuto meno crisi epilettiche con il farmaco personalizzato. Il più piccolo ha registrato una riduzione stimata del 26% e ha potuto interrompere il trattamento con fenitoina senza perdere il controllo generale della malattia, mentre le crisi del più grande si sono ridotte di circa il 90%, con periodi più lunghi senza crisi ed una minore necessità di farmaci di emergenza.

Le famiglie ed i medici hanno inoltre riscontrato miglioramenti nella funzione motoria, nei movimenti anomali, nella comunicazione e nei sintomi gastrointestinali, e dallo studio non sono emersi segnali di sicurezza gravi.

"Abbiamo osservato cambiamenti a tutto campo, a dimostrazione che intervenire sulla causa genetica alla base del problema può produrre miglioramenti tangibili", ha affermato Kim-McManus.

Un miglioramento fondamentale è stato che il figlio maggiore ha iniziato a camminare da solo per la prima volta. "Da allora, cammina in modo indipendente", ha affermato Kim-McManus. "Quando si pensa alla terapia di precisione in un'ottica personalizzata, non si può ottenere un risultato più personalizzato di questo."

ENGLISH

Two children with an ultra-rare epilepsy linked syndrome called SCN2A-developmental and epileptic encephalopathy (DEE) have been treated with personalized antisense oligonucleotide (ASO) therapies for their specific genetic mutations.

Both children, 9 and 14-year old boys, experienced significant improvements from the therapy. They both had less seizures and could cut back or stop some of the anti-seizure medications. They also achieved improvements in language and motor skills, with the older patient walking independently for the first time after being treated.

SCN2A‑DEE is a severe early‑onset epilepsy syndrome caused by pathogenic variants in the SCN2A gene, which encodes a voltage‑gated sodium channel in excitatory neurons. These variants typically lead to DEE with difficult‑to‑control seizures and profound neurodevelopmental impairment and impact around 16,000 people in the U.S.

Like many rare diseases, children with SCN2A‑DEE often have different mutations, albeit in the same gene. “The therapy is deliberately designed to target the individual’s genetic diagnosis,” said principal investigator Olivia Kim‑McManus, MD, associate professor of neurosciences at UC San Diego School of Medicine and director of the Rady Precision Therapeutics Neuro-Interventional Program at Rady Children’s Hospital San Diego, in a press statement. “The ASO modifies genetic expression and what proteins are expressed.”

This study, which is published in Nature Medicine, involved investigation, design, and treatment of the two boys in parallel. To begin with, the researchers designed allele‑selective ASOs targeting heterozygous intronic SNPs in SCN2A to suppress the mutant transcript while sparing the wild-type copy.

They then ran two parallel first‑in‑human N-of-1 trials for the two boys with individualized dosing. The primary endpoints were seizure frequency and neurodevelopment, plus phenotype‑tailored measures like impact on autism-like symptoms, movement problems, and gastrointestinal function.

Notably, the team scanned 19 infants with related SCN2A disorders and found that three of them could be eligible for treatment with the same ASO as the one given to the 14 year old boy in the future, as it is designed to treat a number of different mutations on the SCN2A gene.

Both boys had fewer seizures on the customized drug. The younger child had an estimated 26% reduction and could come off phenytoin treatment without losing overall control, while the older child’s seizures fell by about 90%, with longer seizure‑free stretches and less need for rescue medication.

Families and clinicians also saw improvements in motor function, abnormal movements, communication and gastrointestinal symptoms, and no serious safety signals emerged from the study.

“We’ve seen changes across the board, showing that targeting the root genetic cause can produce measurable improvement,” said Kim‑McManus.

One key improvement was that the older child began to walk on his own for the first time. “Since then, he’s been walking independently,” said Kim-McManus. “When we really think about precision therapy in a personalized way, you can’t get more personalized than that.”

The researchers are now hoping to use a similar approach to treat more children with SCN2A-related disorders as well as other monogenic conditions.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/patient-care/bespoke-asos-cut-seizures-boost-skills-in-rare-epilepsy-syndrome/?_hsenc=p2ANqtz--T9TZG5u7vgYc5zllQJF8yYQwNfbxuyeIi-l3w92xiVDsBNIh9CT73aV23V89cTcHgeEp84hnnAEaiS3aOx-EHEa5Emjx7-ocg0G-O8U7Rcp1IzfY&_hsmi=429383407

I ricercatori sperano ora di utilizzare un approccio simile per trattare un maggior numero di bambini affetti da disturbi correlati al gene SCN2A , nonché da altre patologie monogeniche.