Gli scienziati rivelano come l'anestesia sopprime la segnalazione cerebrale / Scientists Reveal How Anesthesia Suppresses Brain Signaling

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori hanno identificato il sito di legame del sevoflurano. Il legame porta a una riduzione della segnalazione degli ioni sodio.

Ricercatori del Weill Cornell Medicine e del Birkbeck, Università di Londra, hanno identificato un sito in cui un anestetico di uso comune si lega ai canali ionici del sodio, rivelando un meccanismo molecolare che potrebbe spiegare come questi farmaci attenuino la comunicazione tra i neuroni. I canali ionici sono proteine che regolano il flusso di particelle cariche attraverso le membrane cellulari, consentendo ai neuroni di generare segnali elettrici. Riducendo questa segnalazione, gli anestetici inalatori contribuiscono a sopprimere l'attività cerebrale, inducendo incoscienza ed immobilità durante gli interventi chirurgici.

I risultati, pubblicati su Nature Communications, fanno luce su un mistero di lunga data: per 175 anni, i medici hanno utilizzato in sicurezza anestetici per inalazione per far perdere conoscenza ai pazienti, ma non comprendevano appieno il meccanismo d'azione di questi farmaci.

"I canali del sodio sono fondamentali per la comunicazione tra i neuroni nel cervello e l'anestesia interrompe tale comunicazione", ha affermato il dottor Hugh Hemmings, vicedecano senior per la ricerca e direttore del Dipartimento di Anestesiologia del Weill Cornell, che ha co-diretto la ricerca. "Pertanto, ci sono buone ragioni per credere che l'incoscienza prodotta dagli anestetici volatili sia correlata ai loro effetti sui canali del sodio".

Lo studio fornisce la prima visione a livello atomico di come l'anestetico sevoflurano si lega ai canali del sodio e li stabilizza in uno stato inattivo. "Le conoscenze acquisite da questo studio potrebbero consentirci di progettare anestetici più sicuri e selettivi, con meno effetti collaterali", ha affermato il dottor Karl Herold , co-primo autore e ricercatore senior presso il Weill Cornell.

Anestetizzare una controparte batterica

Già negli anni '70, gli scienziati sospettavano che gli anestetici volatili inalati potessero interagire con i canali ionici, in particolare con i canali del sodio voltaggio-dipendenti che svolgono un ruolo cruciale nella comunicazione intercellulare in tutto il sistema nervoso. Tuttavia, determinare come questa interazione inibisca l'attività neuronale si è rivelato difficile, poiché i canali del sodio dei mammiferi sono troppo grandi e complessi per consentire un'analisi strutturale dettagliata.

I ricercatori si sono rivolti ad un batterio marino, il Magnetococcus marinus, che utilizza canali del sodio voltaggio-dipendenti per nuotare verso nutrienti e ossigeno. Sebbene strutturalmente più semplici delle loro controparti nei mammiferi, i canali batterici funzionano in modo simile e condividono la stessa sensibilità agli anestetici. "Gli anestetici volatili si legano attraverso interazioni deboli ed a bassa affinità, molto difficili da riprodurre strutturalmente", ha affermato il dottor Herold. "Un canale batterico che si comporta come il nostro, ma è abbastanza piccolo da poter essere cristallizzato, ci permette finalmente di vedere dove si posiziona il sevoflurano e come mantiene il canale inattivo".

Scoperta di una tasca per rilegatura

Il gruppo di Weill Cornell ha unito le forze con i ricercatori di Birkbeck, tra cui la co-autrice senior Dr.ssa Bonnie Ann Wallace e il co-primo autore David Hollingworth. I ricercatori, con sede nel Regno Unito, vantano una vasta esperienza nell'analisi strutturale di questi canali batterici legati a diversi farmaci, inclusi quelli che influenzano l'attività neuronale.

Utilizzando la cristallografia a raggi X ad alta risoluzione, i ricercatori hanno catturato immagini dettagliate del sevoflurano legato al canale. Hanno scoperto che l'anestetico si annida in una piccola tasca al margine della regione porosa del canale, ma lontano dal percorso attraverso il quale fluiscono gli ioni sodio. Il legame in questa tasca stabilizza il canale in uno stato inattivo, rendendolo meno propenso ad aprirsi ed a permettere il passaggio degli ioni sodio, riducendo così la capacità di un neurone di trasmettere segnali elettrici.

Questa interazione è fondamentale per gli effetti molecolari del farmaco. Quando i ricercatori hanno modificato un singolo amminoacido nella tasca di legame, il sevoflurano non è più stato in grado di legarsi efficacemente e ha perso la sua capacità di mantenere il canale nel suo stato inattivato.

I ricercatori stanno ora lavorando per trasporre le loro scoperte al sistema dei mammiferi. "Il canale batterico è solo un banco di prova", ha spiegato il dottor Hemmings. "Se negli esseri umani esistono mutazioni naturali che influenzano il legame con l'anestetico, studiarle potrebbe aiutare a spiegare perché alcune persone rispondono in modo diverso all'anestesia e potrebbe fornire nuove informazioni sulla biologia della coscienza".

"Come anestesisti, è nostra responsabilità capire come funzionano questi farmaci, in modo da poter risolvere i problemi quando i pazienti non reagiscono bene all'anestesia", ha affermato il dottor Hemmings, che è anche primario di anestesiologia presso il NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

ENGLISH

Researchers identified the binding site of sevoflurane. Binding leads to reduced sodium ion signaling.

Researchers at Weill Cornell Medicine and Birkbeck, University of London, have identified a site where a commonly used anesthetic binds to sodium ion channels, revealing a molecular mechanism that may explain how these drugs dampen communication between neurons. Ion channels are proteins that regulate the flow of charged particles across cell membranes, enabling neurons to generate electrical signals. By reducing this signaling, inhaled anesthetics help suppress brain activity, producing unconsciousness and immobility during surgery.

The findings, published in Nature Communications, shed light on a longstanding mystery: For 175 years, doctors have safely used inhaled anesthetics to render patients unconscious, but didn’t fully understand how these drugs work.

“Sodium channels are critical for communication between neurons in the brain, and anesthesia breaks down that communication,” said Dr. Hugh Hemmings, senior associate dean for research and chair of the Department of Anesthesiology at Weill Cornell, who co-led the research. “So, there’s good reason to believe that the unconsciousness produced by volatile anesthetics is related to their effects on sodium channels.”

The study provides the first atomic-level view of how the anesthetic sevoflurane binds to sodium channels and stabilizes them in an inactive state. “The insights we gain from this study may enable us to design safer, more selective anesthetics, with fewer side effects,” said Dr. Karl Herold, co-first author and senior research associate at Weill Cornell.

Anesthetizing a Bacterial Counterpart

As far back as the 1970s, scientists suspected that inhaled, volatile anesthetics could interact with ion channels - in particular, the voltage-gated sodium channels that play a crucial role in cell-to-cell communication throughout the nervous system. But determining how this interaction inhibits neuronal activity has been challenging because mammalian sodium channels were too large and complex for detailed structural analysis.

The researchers turned to a marine bacterium, Magnetococcus marinus, that uses voltage-gated sodium channels to swim toward nutrients and oxygen. Although structurally simpler than their mammalian counterparts, the bacterial channels operate similarly and share the same sensitivity to anesthetics. “Volatile anesthetics bind through weak, low-affinity interactions that are very hard to capture structurally,” Dr. Herold said. “A bacterial channel that behaves like ours but is small enough to crystallize lets us finally see where sevoflurane sits and how it holds the channel inactive.”

Discovering a Binding Pocket

The Weill Cornell team joined forces with Birkbeck researchers, co-senior author Dr. Bonnie Ann Wallace and co-first author David Hollingworth. The UK-based researchers have extensive expertise in structural analysis of these bacterial channels bound to a variety of drugs, including those that affect neuronal activity.

Using high-resolution X-ray crystallography, the researchers captured detailed snapshots of sevoflurane bound to the channel. They discovered that the anesthetic tucks into a small pocket at the edge of the channel’s pore-forming region, but away from the pathway through which sodium ions flow. Binding in this pocket stabilizes the channel in an inactive state, making it less likely to open and allow sodium ions through, thereby reducing a neuron’s ability to transmit electrical signals.

This interaction is key to the drug’s molecular effects. When the researchers altered a single amino acid in the binding pocket, sevoflurane could no longer bind effectively and lost its ability to keep the channel in its inactivated state.

The researchers are now working on translating their findings to the mammalian system. “The bacterial channel is just a testing ground,” Dr. Hemmings explained. “If naturally occurring mutations affecting anesthetic binding exist in humans, studying them could help explain why some people respond differently to anesthesia and may provide new insights into the biology of consciousness.”

“As anesthesiologists, it’s our responsibility to understand how these drugs work, so we can resolve issues when people don’t react well to anesthesia,” said Dr. Hemmings, who is also anesthesiologist-in-chief at NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

Da:

https://www.technologynetworks.com/neuroscience/news/scientists-reveal-how-anesthesia-suppresses-brain-signaling-414552?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-9M-zzpi1DNLMUqagE37pTUlOBMLlA_cCBRciw4_W8KB120Me4yaxRmN2DVHZJwBSdrO61-sRY6eo0-H35u_9KKfTxeTpeGwF6LAohsPAJU4mGKDd8&_hsmi=428135666&utm_content=428135666&utm_source=hs_email

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