Guardate, topi ciechi: i farmaci del consorzio restituiscono la vista / See, Blind Mice: Consortium’s Drugs Restore Sight
Guardate, topi ciechi: i farmaci del consorzio restituiscono la vista / See, Blind Mice: Consortium’s Drugs Restore Sight
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Un consorzio guidato da scienziati dell'Istituto di Bioingegneria della Catalogna (IBEC) ha sviluppato una serie di farmaci a piccole molecole attivati dalla luce che, nei test preclinici, hanno ripristinato la vista in topi ciechi. L'approccio del gruppo si basa sulla fotofarmacologia, una tecnica per controllare in modo reversibile l'attività dei farmaci tramite la luce.
I composti di nuova concezione, denominati prosthe6, imitano la funzione delle cellule fotorecettrici sensibili alla luce, che degenerano in malattie che causano cecità come la degenerazione maculare senile (AMD) e la retinite pigmentosa (RP).
I composti prosthe6 agiscono sui neuroni bipolari ON e, nei test, si è scoperto che sono in grado di ripristinare con successo i movimenti oculari saccadici (riflesso optocinetico) nelle larve di pesce zebra rese cieche, un modello ampiamente utilizzato per studiare l'acuità visiva. Ancora più sorprendentemente, i ricercatori hanno dimostrato il recupero del comportamento innato di evitamento della luce in modelli murini di degenerazione maculare senile e retinite pigmentosa.
I risultati dei test suggeriscono che i composti prosthe6 possono essere somministrati tramite iniezione nell'occhio o sotto forma di collirio. Negli studi sugli animali, le molecole fotosensibili hanno inoltre mostrato profili di sicurezza preliminari promettenti, aprendo la strada allo sviluppo di potenziali farmaci per il ripristino della vista in pazienti affetti da malattie degenerative della retina, senza la necessità di manipolazione genetica o dispositivi impiantabili. È importante sottolineare che questi composti sono progettati per funzionare in condizioni di illuminazione normali e non richiedono dispositivi di amplificazione della luce come nel caso dell'optogenetica. Si tratta di piccole molecole idrosolubili che rispondono alla normale luce visibile o bianca, come l'illuminazione artificiale o la luce diurna, senza bisogno di sorgenti luminose intense o specializzate.
"Queste molecole non curano la cecità, perché non agiscono sulla causa della degenerazione dei fotorecettori", ha affermato il co-autore dello studio Pau Gorostiza, PhD, professore di ricerca ICREA presso l'IBEC, responsabile del gruppo Nanoprobes and Nanoswitches e membro del CIBER-BBN. "Tuttavia, sono straordinariamente efficaci nel ripristinare la vista, e lo fanno utilizzando un approccio molto semplice e potenzialmente ben tollerato dai pazienti."
Rosalba Sortino, ex dottoranda all'Università di Barcellona e attualmente ricercatrice post-dottorato nel gruppo di Gorostiza all'IBEC, ha aggiunto: "Il nostro obiettivo era ripristinare la vista utilizzando un meccanismo molecolare il più simile possibile al funzionamento della retina sana... Invece di bypassare l'elaborazione retinica, abbiamo mirato a riattivarla esattamente allo stesso livello del circuito retinico delle cellule fotorecettrici perse".
Sortino è co-primo autore dell'articolo pubblicato dal team sul Journal of the American Chemical Society , intitolato " Ripristino dei movimenti oculari saccadici e del comportamento guidato visivamente in luce bianca ambientale con piccole molecole fotoattivabili ".
Malattie come la degenerazione maculare senile e la retinite pigmentosa colpiscono 200 milioni di persone in tutto il mondo e sono le principali cause di disabilità visiva e cecità. Oltre all'impatto personale sulla qualità della vita e sull'indipendenza, la perdita della vista comporta un onere economico globale stimato in oltre 400 miliardi di dollari all'anno in costi sanitari e perdita di produttività.
In molte di queste patologie, le cellule fotorecettrici (PhR), ovvero i fotorecettori della retina, degenerano progressivamente e muoiono. Sebbene i circuiti neuronali retinici a valle rimangano in gran parte intatti e funzionalmente vitali, non ricevono più i segnali luminosi necessari per trasmettere le informazioni visive al cervello. Questa situazione ha alimentato intense attività di ricerca volte a sviluppare trattamenti in grado di ripristinare la sensibilità alla luce dell'occhio. Le strategie attuali includono la terapia genica, efficace solo per una piccolissima percentuale di pazienti con mutazioni specifiche, e le protesi retiniche elettroniche, che sono invasive, costose e richiedono una formazione approfondita per un utilizzo efficace.
Più recentemente, l'optogenetica ed i farmaci fotosensibili sono entrati nella fase di sperimentazione clinica, questi ultimi con risultati incoraggianti in termini di sicurezza. "La fotofarmacologia può sviluppare piccole molecole fotosensibili per ripristinare la vista compromessa, conferendo sensibilità alla luce ai canali ionici ampiamente espressi nei neuroni retinici interni rimanenti, ed una sperimentazione clinica di fase 1 sull'uomo è attualmente in corso", ha osservato il team. Tuttavia, raggiungere una visione di alta qualità a livelli di illuminazione ambientale rimane una sfida importante.
Il consorzio guidato dall'IBEC ha sviluppato una nuova classe di farmaci a piccole molecole fotoattivabili, capaci di ripristinare le principali funzioni visive in modelli animali di cecità. La tecnica basata sulla fotofarmacologia, sviluppata dal gruppo, prevede la modifica della struttura chimica di un farmaco mediante l'aggiunta di un interruttore molecolare attivato dalla luce, che consente di controllare l'azione farmacologica tramite la luce stessa. "A differenza della manipolazione (opto)genetica e delle protesi elettroniche retiniche impiantate chirurgicamente, la farmacoterapia è non invasiva, facilmente reversibile e può essere aggiornata con l'approvazione di nuovi farmaci", hanno osservato gli autori. "I farmaci sono preferiti da pazienti, medici e sistemi sanitari pubblici, possono essere sviluppati e prodotti a costi inferiori rispetto ad altri approcci e valutati mediante procedure regolatorie e test clinici convenzionali".
Il lavoro presentato si basa su oltre un decennio di ricerca ed è stato condotto in collaborazione con il team co-diretto da Pedro de la Villa presso l'Università di Alcalá (UAH), nonché con ricercatori dell'Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC), dell'Università di Barcellona (UB), dell'Istituto Ramón y Cajal per la ricerca sanitaria (IRYCIS), dell'Università Autonoma di Barcellona (UAB) e della Fundació Eduard Soler.
I composti prosthe6 agiscono su un tipo specifico di cellule retiniche chiamate cellule bipolari ON, che normalmente ricevono segnali dai fotorecettori. "In una visione sana, le cellule bipolari ON svolgono un ruolo chiave nel trasmettere le informazioni sulla presenza di luce al resto del circuito visivo", ha spiegato de la Villa, co-responsabile dello studio. "Nelle malattie degenerative dell'occhio, sebbene i fotorecettori vengano persi, gran parte di questo circuito sottostante rimane intatto ma inattivo. Ciò crea un'importante opportunità terapeutica".
Prendendo di mira una proteina (mGlu6) in questa parte preservata della retina, i composti prosthe6 possono assumere il ruolo dei fotorecettori mancanti. "...abbiamo preso di mira i recettori metabotropici del glutammato 6 (mGlu6), che sono espressi esclusivamente nelle cellule bipolari ON (OBC) e localizzati postsinapticamente alle cellule PhR, sfruttando così una posizione privilegiata per guidare il circuito visivo fisiologico", hanno spiegato i ricercatori. Quando la luce entra nell'occhio, le molecole rispondono cambiando forma, innescando segnali all'interno della retina in un modo che assomiglia molto alla visione naturale. In questo modo, i farmaci agiscono efficacemente come "protesi molecolari", aiutando l'occhio a elaborare nuovamente la luce senza bisogno di impianti o modifiche genetiche.
I topi sani preferiscono naturalmente rimanere in ambienti bui ed evitano istintivamente le zone illuminate, un comportamento che si basa interamente su un sistema visivo funzionante. I topi ciechi, al contrario, perdono questa preferenza e si muovono in modo indistinto tra spazi luminosi e bui, poiché non sono in grado di percepire la luce. Il gruppo ha dimostrato che, dopo il trattamento con prosthe6, i topi ciechi hanno nuovamente mostrato una chiara e spontanea preferenza per le zone buie, indicando che potevano percepire la luce e utilizzare queste informazioni per guidare il loro comportamento.
Questo recupero è avvenuto senza alcun addestramento ed in condizioni di luce paragonabili a quelle riscontrabili in ambienti interni od in una giornata nuvolosa, a dimostrazione che il trattamento ripristina una percezione funzionale della luce in grado di guidare un comportamento naturale e visivamente orientato.
Due composti principali, prosthe6-12 e prosthe6-15, hanno mostrato risultati particolarmente promettenti. Il ripristino delle funzioni visive è stato osservato non solo dopo l'iniezione intraoculare, ma anche dopo la somministrazione topica sotto forma di collirio. "...almeno due composti (prosthe6-12 e -15) sembrano essere privi di effetti collaterali e ripristinare la vista con la somministrazione topica, che è associata ad un tasso di successo clinico complessivo più elevato rispetto alle vie di somministrazione sistemica per i farmaci neurologici ed ad una maggiore aderenza del paziente alla terapia", hanno sottolineato i ricercatori.
La tecnologia prosthe6 è protetta da brevetto ed i ricercatori ne stanno ora valutando la sicurezza e la formulazione per estendere la durata della riabilitazione visiva. Il gruppo sta collaborando con Eyelumina, una società spin-off in fase di costituzione, per ottenere investimenti a supporto dello sviluppo traslazionale e delle future sperimentazioni cliniche.
"Trasformare tutto ciò in una terapia è un processo lungo e laborioso", afferma Gorostiza. "Ma i risultati dimostrano che esiste una possibilità concreta di ripristinare una vista di alta qualità con i farmaci, in modo non invasivo, reversibile e con un meccanismo indipendente dalla specifica patologia retinica o mutazione genetica, in modo da raggiungere la maggior parte dei pazienti."
Se efficace sugli esseri umani, questo approccio farmacologico offrirebbe un'alternativa ampiamente accessibile ed economica alle attuali tecnologie di ripristino della vista, risultando particolarmente rilevante per i pazienti affetti da degenerazione retinica avanzata, per i quali al momento non esistono trattamenti efficaci.
Nel loro articolo, il gruppo ha inoltre affermato: "Da una prospettiva fondamentale, le prosthe6 costituiscono nuovi strumenti per l'oftalmologia, utili per studiare la fisiopatologia dei recettori mGlu6 e dei circuiti retinici in vitro ed in vivo, e contribuiscono alla chimica farmaceutica dei modulatori allosterici. Inoltre, consentono di prevedere che la fotofarmacologia mirata a monte possa fornire segnali di output quasi nativi, sfruttando appieno il circuito retinico per un ripristino della vista di alta qualità."
ENGLISH
A consortium led by scientists at the Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC) has developed a series of light-activated small molecule drugs that in preclinicial tests restored sight in blind mice. The team’s approach is based on photopharmacology, a technique for reversibly control drug activity using light.
The newly developed compounds, called prosthe6, mimic the function of light sensing photoreceptor cells, which degenerate in blinding diseases such as age-related macular degeneration (AMD) and retinitis pigmentosa (RP).
The prosthe6 compounds target ON-bipolar neurons and in tests were found to successfully restore saccadic eye movements (optokinetic reflex) in blinded zebrafish larvae, a widely used model for studying visual acuity. Even more strikingly, the researchers demonstrated recovery of innate light-avoidance behavior in mouse models of age-related macular degeneration and retinitis pigmentosa.
Test results suggest that the prosthe6 compounds may be administered by injecting them in the eye, or administered as eye drops. In animal studies the photoswitchable molecules also showed promising preliminary safety profiles, pointing to the development of potential drug candidates for restoring vision in patients with degenerative retinal diseases, without the need for genetic manipulation or implanted devices. Importantly, these compounds are designed to work under normal lighting conditions and do not require light-enhancing devices as optogenetics. They are small, water-soluble molecules that respond to ordinary visible or white light, such as indoor lighting or daylight, without requiring intense or specialized light sources.
“These molecules do not cure blindness, because they do not address the cause of photoreceptor degeneration,” said study co-lead Pau Gorostiza, PhD, ICREA Research Professor at IBEC, leader of the Nanoprobes and Nanoswitches group, member of CIBER-BBN. “But they are remarkably effective at restoring sight, and they do so using a very simple and potentially patient-friendly approach.”
Rosalba Sortino, former PhD student at the University de Barcelona, and currently post-doctoral researcher at Gorostiza’s group at IBEC, added, “Our goal was to restore vision using a molecular mechanism that is as close as possible to how the healthy retina works … Instead of bypassing retinal processing, we aimed to reactivate it right at the same level of the retinal circuit than the lost photoreceptor cells.”
Sortino is co-first author of the team’s published paper in Journal of the American Chemical Society, titled “Restoration of saccadic eye movements and visually guided behavior in ambient white light with photoswitchable small molecules.”
Diseases such as age-related macular degeneration and retinitis pigmentosa affect 200 million people worldwide and are the leading causes of visual impairment and blindness. Beyond the personal impact on quality of life and independence, vision loss places a global economic burden estimated at over US$400 billion per year in healthcare costs and lost productivity.
In many of these conditions, photoreceptor (PhR) cells—the retina’s light detectors—progressively degenerate and die. Although the downstream retinal neuronal circuitry remains largely intact and functionally viable, it no longer receives the light signals needed to drive visual processing towards the brain. This opportunity has fueled intense research efforts to develop treatments capable of restoring light sensitivity to the eye. Current strategies include gene therapy—effective only for a very small subset of patients with specific mutations—and electronic retinal prostheses, which are invasive, expensive, and require extensive training for effective use.
More recently, optogenetics and light-responsive drugs have entered clinical testing, the latter with encouraging safety results. “Photopharmacology can develop photoswitchable small molecules to restore vision impairment by conferring light sensitivity to ion channels that are widely expressed in the remaining inner retinal neurons, and a first-in-human clinical trial is ongoing,” the team noted. However, achieving high-quality vision at ambient illumination levels remains a major challenge.
The (IBEC)-led consortium has now developed a new class of photoswitchable small-molecule drugs that are capable of restoring key visual functions in animal models of blindness. The team’s photopharmacology-based technique involves modifying a drug’s chemical structure by adding a light-activated molecular switch, enabling control of the pharmacological action using light. “Unlike (opto)genetic manipulation and surgically implanted retinal electronic prostheses, pharmacotherapy is noninvasive, readily reversible, and can be upgraded when new drugs are approved,” the authors noted. “Medicines are preferred by patients, clinicians, and public healthcare systems, they can be developed and manufactured at lower costs than other approaches and assessed by conventional regulatory procedures and clinical assays.”
The reported work builds on more than a decade of research and was carried out in collaboration with the team co-led by Pedro de la Villa at the University of Alcalá (UAH), as well as researchers from the Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC), the University of Barcelona (UB), the Institute Ramón y Cajal of Health Research (IRYCIS), the Autonomous University of Barcelona (UAB), and the Fundació Eduard Soler.
The prosthe6 compounds work by acting on a specific type of retinal cells called ON bipolar cells, which normally receive signals from the photoreceptors. “In healthy vision, ON bipolar cells play a key role in passing on information about the presence of light to the rest of the visual circuit,” explained study co-lead de la Villa. “In degenerative eye diseases, although the photoreceptors are lost, much of this underlying circuitry remains intact but inactive. This creates a major therapeutic opportunity.”
By targeting a protein (mGlu6) in this preserved part of the retina, prosthe6 compounds can take over the role of the missing photoreceptors. “… we have targeted metabotropic glutamate 6 (mGlu6) receptors, which are exclusively expressed in ON bipolar cells (OBCs) and localized postsynaptic to PhR cells, thereby leveraging a privileged position to drive physiological visual circuit,” the investigators explained. When light enters the eye, the molecules respond by changing their shape, triggering signals inside the retina in a way that closely resembles natural vision. In this way, the drugs effectively act as “molecular prostheses,” helping the eye process light again without the need for implants or genetic modifications.
Healthy mice naturally prefer to remain in dark environments and instinctively avoid brightly lit areas, a behavior that relies entirely on a functional visual system. Blind mice, by contrast, lose this preference and move indistinctly between light and dark spaces, as they are unable to perceive light. The team showed that after treatment with prosthe6, blind mice once again showed a clear and spontaneous preference for dark areas, indicating that they could perceive light and use this information to guide their behavior.
This recovery occurred without any training and under light levels comparable to those found indoors or on an overcast day, demonstrating that the treatment restores functional light perception capable of driving natural, visually guided behavior.
Two lead compounds, prosthe6-12 and prosthe6-15, showed particularly promising results. The restored behaviors were observed not only after intraocular injection, but also after topical administration as eye drops. “… at least two compounds (prosthe6-12 and -15) appear to be devoid of adverse effects and restore sight by topical administration, which is linked to higher overall clinical success rate than systemic routes for neurological drugs, and to stronger patient adherence,” the investigators pointed out.
The prosthe6 technology is protected by patent and the researchers are now evaluating its safety and formulation to extend the duration of visual rehabilitation. The team is working with Eyelumina, a spin-off company in formation to secure investments that support translational development and future clinical trials.
“Turning this into a therapy is a long and laborious process,” says Gorostiza. “But the results show that there is a realistic possibility of restoring high-quality vision with drugs, non-invasively, reversibly and with a mechanism that is independent of the specific retinal disorder or genetic mutation to reach a majority of patients.”
If successful in humans, the drug-based approach would offer a widely accessible and affordable alternative to existing vision restoration technologies, especially relevant for patients with advanced retinal degeneration for whom no effective treatments currently exist.
In their paper the team further stated, “From a fundamental perspective, prosthe6 constitute new tools for ophthalmology to study the physiopathology of mGlu6 receptors and retinal circuits in vitro and in vivo and contribute to the medicinal chemistry of allosteric modulators. They also achieve the prediction that upstream targeted photopharmacology can deliver nearly native output signals, taking full advantage of the retinal circuit for high-quality vision restoration.”
Da:
https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/see-blind-mice-consortiums-drugs-restore-sight/?_hsenc=p2ANqtz-_FD2peI4BCZ_9cQEURgQnv-n5XMZZ6J4CUdAiasm-fg5tIQ2vFwxceq90VXdmMW3Y8f5NY65mm7PI5dLUq-qXxS3lWzmjjC_fIzxzznibzMFjdFVs&_hsmi=428881492
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