I farmaci GLP-1 potrebbero migliorare l'umore attraverso il microbioma / GLP-1 Drugs May Boost Mood via the Microbiome

 I farmaci GLP-1 potrebbero migliorare l'umore attraverso il microbioma /  GLP-1 Drugs May Boost Mood via the Microbiome

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa 

La terapia con GLP-1 ha ridotto i comportamenti simil-depressivi nei topi modificando il microbiota intestinale.

Gli effetti antidepressivi potrebbero essere tra i benefici inattesi delle terapie con peptidi simili al glucagone (GLP-1)?

In un recente studio, i ricercatori della Southeast University e della Huazhong University of Science and Technology hanno scoperto che la terapia con GLP-1 allevia i comportamenti simili alla depressione modificando il microbiota intestinale. I risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Cell Host & Microbe.

La relazione non chiara tra GLP-1 e umore

Dopo un pasto, le cellule intestinali producono naturalmente GLP-1. Questo ormone media il senso di sazietà rallentando lo svuotamento gastrico e inviando segnali al cervello, e svolge anche un ruolo nel controllo della glicemia.

Gli effetti antidepressivi potrebbero essere tra i benefici inattesi delle terapie con peptidi simili al glucagone (GLP-1)?

In un recente studio, i ricercatori della Southeast University e della Huazhong University of Science and Technology hanno scoperto che la terapia con GLP-1 allevia i comportamenti simili alla depressione modificando il microbiota intestinale. I risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Cell Host & Microbe.

La relazione non chiara tra GLP-1 e umore

Dopo un pasto, le cellule intestinali producono naturalmente GLP-1. Questo ormone media il senso di sazietà rallentando lo svuotamento gastrico e inviando segnali al cervello, e svolge anche un ruolo nel controllo della glicemia

Sulla base di queste conoscenze, sono stati sviluppati gli agonisti del recettore GLP-1, con l'obiettivo di imitare la funzione naturale dell'ormone per trattare patologie come il diabete e l'obesità cronica.

Dall'approvazione della semaglutide per la perdita di peso nel 2021, l'uso diffuso degli agonisti del recettore GLP-1 è aumentato vertiginosamente.

Ciò ha rivelato sia rischi che vantaggi nascosti .

Oltre a ridurre il volume dei " rumori legati al cibo ", alcuni utenti hanno segnalato effetti positivi sull'umore, mentre altri si sentono emotivamente apatici.

Gli studi hanno fornito risultati contrastanti sugli effetti neuropsichiatrici dei GLP-1, riflettendo una più ampia incertezza riguardo a questa classe di farmaci e ai suoi effetti a lungo termine.

"Alcuni studi hanno riportato effetti antidepressivi degli agonisti del GLP-1, mentre altri hanno suggerito un aumento del rischio di depressione o ansia", ha commentato il dottor Yong Gui Yuan , responsabile di psicosomatica e psichiatria presso la Southeast University.

Considerato che gli individui obesi presentano una relazione bidirezionale con i disturbi mentali, nonché il potenziale abuso di GLP-1 tra gli individui con disturbi alimentari , è importante caratterizzarne l'impatto sulla salute mentale al fine di massimizzare i benefici e mitigare i rischi.

Scoperta di una via indipendente dal recettore GLP-1

I ricercatori si sono proposti di comprendere la relazione tra le terapie a base di GLP-1 e la depressione, in particolare se queste terapie influenzino il microbiota intestinale per modulare l'umore.

Sono state osservate alterazioni nella composizione del microbiota intestinale in diverse condizioni di salute mentale, e numerosi studi ne hanno dimostrato l'importanza nella depressione .

Il team ha iniziato analizzando campioni di sangue prelevati a digiuno da 70 partecipanti. Hanno scoperto che gli individui affetti da disturbo depressivo maggiore (MDD) presentavano livelli più bassi dell'ormone GLP-1 nel sangue rispetto ai soggetti di controllo sani, e che livelli di GLP-1 sempre più bassi erano associati a un peggioramento dei punteggi relativi a depressione e ansia.

Nei modelli murini di stress cronico imprevedibile (CUS) è ​​stata osservata la stessa correlazione.

Questo ha spinto il team a indagare se l'“integrazione” dell'attività del GLP-1 con liraglutide potesse essere utilizzata per trattare la depressione.

È interessante notare che i topi CUS trattati non hanno beneficiato della riduzione dell'appetito o della perdita di peso, caratteristiche tipiche dell'uso di GLP-1, ma hanno mostrato miglioramenti nei sintomi della depressione. Questi risultati suggeriscono che gli eventuali effetti antidepressivi siano indipendenti dall'azione metabolica del farmaco.

I ricercatori hanno quindi bloccato farmacologicamente la segnalazione del recettore GLP-1 per concentrarsi sul potenziale meccanismo. La liraglutide ha continuato ad alleviare i comportamenti simil-depressivi, indicando una via indipendente dal recettore GLP-1. Quando gli effetti antidepressivi sono persistiti dopo la somministrazione della terapia a topi con knockout globale del recettore GLP-1, i loro sospetti sono stati confermati.

GLP-1, microbiota intestinale e umore

Nel tentativo di determinare esattamente in che modo il farmaco inducesse questi effetti, i ricercatori hanno utilizzato liraglutide marcato con un fluoroforo per tracciarne la distribuzione.

"Abbiamo osservato che, quando somministravamo liraglutide per via sistemica ai topi, questa si accumulava prevalentemente nell'intestino piuttosto che nel cervello", ha affermato il dottor Bing Han , ricercatore senior.

Ciò ha portato il team a ipotizzare che gli effetti antidepressivi della liraglutide potessero essere mediati dal microbiota intestinale. Questa teoria è stata confermata quando il presunto beneficio della liraglutide è scomparso sia nei topi con microbiota intestinale impoverito che in quelli privi di germi.

I ricercatori hanno quindi approfondito la questione, utilizzando l'analisi di campioni fecali, per studiare specifici cambiamenti del microbioma. È stato scoperto che la liraglutide ripristina i livelli di Lactobacillus delbrueckii , un microbo intestinale ridotto nei modelli di CUS (sindrome da stanchezza cronica). È stato precedentemente dimostrato che l'aumento dei livelli di Lactobacillus migliora i sintomi del disturbo depressivo maggiore nei pazienti.

Ai topi CUS con microbioma impoverito sono stati quindi somministrati trapianti di microbiota fecale provenienti da donatori CUS non trattati e da donatori CUS trattati con liraglutide. Nei donatori trattati, i livelli di L. delbrueckii sono aumentati e i comportamenti simil-depressivi sono migliorati.

Successivamente, la metabolomica fecale e plasmatica è stata utilizzata per mappare la sequenza degli eventi sottostanti. L'analisi ha suggerito che la liraglutide altera l'attività metabolica di L. delbrueckii , promuovendo indirettamente la produzione di 2-arachidonoilglicerolo (2-AG), un messaggero chimico coinvolto nella regolazione dell'umore e delle emozioni.

Finalmente, erano riusciti a collegare liraglutide, microbioma e umore.

Gli analoghi del GLP-1 si dimostrano promettenti per la salute metabolica e mentale.

Nel mettere in discussione il modo in cui le terapie a base di GLP-1 possano alterare l'umore, questo studio ha fornito non solo prove causali precliniche, ma anche un potenziale bersaglio terapeutico.

I percorsi descritti potrebbero anche servire da base per terapie antidepressive mediate dal microbioma.

Poiché lo studio è stato condotto su topi maschi, i risultati dovrebbero essere replicati attraverso ricerche sul microbiota intestinale umano , date le differenze di specie e di sesso nell'anatomia e fisiologia gastrointestinale, nella diversità del microbioma e nella neurobiologia.

Sebbene in questo studio la somministrazione di semaglutide abbia mostrato un andamento simile a quello della liraglutide, sarebbe opportuno che la ricerca futura esaminasse altri GLP-1 per confermare eventuali meccanismi d'azione comuni a tutta la classe.

Lo studio fornisce le prime evidenze a sostegno dei benefici per la salute mentale, e non solo per il metabolismo, che le terapie a base di GLP-1 potrebbero offrire.

ENGLISH

GLP-1 therapy reduced depression-like behaviors in mice by altering the gut microbiome.

Could antidepressant effects be among the unanticipated benefits of glucagon-like peptide (GLP-1) therapies?

In a recent study, researchers at Southeast University and Huazhong University of Science and Technology found that GLP-1 therapy alleviates depression-like behaviors by altering the gut microbiome. The findings were recently published in Cell Host & Microbe.

The unclear relationship between GLP-1s and mood

Following a meal, gut cells naturally produce GLP-1. The hormone mediates satiety by slowing gastric emptying and signaling to the brain, and it also plays a role in blood glucose control.

GLP-1 receptor agonists were developed based on this knowledge, aiming to mimic the hormone's natural function to treat conditions such as diabetes and chronic obesity.

Since the approval of semaglutide for weight loss in 2021, widespread use of GLP-1 receptor agonists has skyrocketed.

This has revealed both hidden risks and rewards.

As well as turning down the dial on “food noise”, some users have reported positive effects on mood, while others feel emotionally flat.

Studies have provided conflicting evidence on the neuropsychiatric effects of GLP-1s, reflecting broader uncertainty about the class and its long-term effects.

“Some studies reported antidepressant effects of GLP-1 agonists, while others suggested increased risk of depression or anxiety,” commented Dr. Yong Gui Yuan, head of psychosomatics and psychiatry at Southeast University.

Given that obese individuals face a bidirectional relationship with mental health conditions, as well as potential for GLP-1 misuse among individuals with eating disorders, it is important to characterize their impact on mental health to both maximize benefit and mitigate harm.

Uncovering a GLP-1 receptor-independent pathway

The researchers set out to understand the relationship between GLP-1 therapies and depression, specifically whether they affect the gut microbiome to modulate mood.

Changes in gut microbiota composition have been observed across multiple mental health conditions, and several studies have demonstrated its significance in depression.

The team began by analyzing blood samples from 70 participants, obtained under fasting conditions. They found that individuals with major depressive disorders (MDD) had lower levels of GLP-1 hormone in their blood compared to healthy controls, and that increasingly lower GLP-1 levels were associated with worsening depression and anxiety scores.

In mouse models of chronic unpredictable stress (CUS) the same correlation was observed.

This prompted the team to investigate whether GLP-1 activity “supplementation” with liraglutide could be used to treat depression.

Interestingly, treated CUS mice did not benefit from reduced appetite or weight loss, the hallmarks of GLP-1 use, but did exhibit improvements in traits of depression. These findings suggested that any antidepressant-like effects are independent of the drugs' metabolic actions.

Researchers then pharmacologically blocked GLP-1 receptor signaling to home in on the potential mechanism. Liraglutide continued to alleviate depression-like behaviors, pointing to a GLP-1 receptor-independent pathway. When antidepressant effects persisted after administering the therapy to global GLP-1 receptor knockout mice, their suspicions were confirmed.

GLP-1s, the gut microbiome, and mood

Seeking to determine exactly how the drug induced these effects, the researchers used fluorescently tagged liraglutide to track its distribution.

“We observed that when we systemically administered liraglutide to the mice, it accumulated predominantly in the intestine rather than the brain,” noted Dr. Bing Han, senior research fellow.

This led the team to hypothesize that the antidepressant effects of liraglutide could be microbiome-mediated. This theory was supported when the liraglutide's suspected benefit disappeared in both gut microbiome-depleted and germ-free mice.

The researchers then delved deeper, using fecal sample analysis, to investigate specific microbiome changes. Liraglutide was found to restore levels of Lactobacillus delbrueckii, a gut microbe reduced in CUS models. Increasing Lactobacillus levels has previously been shown to improve MDD symptoms in patients.

Microbiome-depleted CUS mice were then given fecal microbiota transplants from untreated and liraglutide-treated CUS donors. In treated donors, L. delbrueckii levels increased, and depression-like behaviors improved.

Fecal and plasma metabolomics were later used to map the underlying sequence of events. The analysis suggested that liraglutide alters the metabolic activity of L. delbrueckii, indirectly promoting the production of 2-arachidonoylglycerol (2-AG), a chemical messenger involved in mood and emotional regulation.

Finally, they had connected the dots between liraglutide, the microbiome, and mood.

GLP-1s show promise for metabolic and mental health

In questioning how GLP-1 therapies may alter mood, this study not only provided preclinical causal evidence but also a potential therapeutic target.

The pathways described could also serve as the foundations for microbiome-mediated antidepressant therapies.

Having been conducted in male mice, the results would need to be replicated through human gut microbiota research, given both species and sex differences in gastrointestinal anatomy and physiology, microbiome diversity, and neurobiology.

Although semaglutide administration demonstrated a pattern similar to liraglutide in this study, future research would benefit from investigating other GLP-1s to confirm any class-wide mechanisms.

The study provides early evidence behind the mental health benefits, not just metabolic benefits, that GLP-1 therapies may provide.

Da:

https://www.technologynetworks.com/biopharma/news/glp-1-drugs-may-boost-mood-via-the-microbiome-414064