I piccoli RNA non codificanti determinano la sopravvivenza / Small, Non-Coding RNAs Determine Survival

 I piccoli RNA non codificanti determinano la sopravvivenza / Small, Non-Coding RNAs Determine Survival

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Secondo alcune ricerche, piccoli RNA non codificanti che regolano l'espressione genica ma non vengono tradotti in proteine ​​potrebbero influenzare la durata della vita delle persone anziane.

I fattori epigenetici, che modulano l'espressione genica senza alterare la sequenza del DNA, potrebbero un giorno rivelarsi promettenti biomarcatori e bersagli terapeutici per prolungare la longevità.

Secondo i risultati pubblicati sulla rivista Aging Cell, i livelli ematici di nove piRNA (pi-interacting RNA), la classe più numerosa di piccoli RNA non codificanti nelle cellule animali, risultavano ridotti negli individui che vivevano più a lungo nello studio.

Sono stati inoltre identificati altri piccoli RNA non codificanti, chiamati micro (mi)RNA, che hanno una lunghezza media di soli 22 nucleotidi, e che svolgono un ruolo nella sopravvivenza.

I piccoli RNA non codificanti sono stati in grado di prevedere in modo significativo la sopravvivenza solo a breve e medio termine, offrendo un valore minore quando le previsioni si estendevano ad un decennio.

Ciononostante, la ricercatrice principale Virginia Byers Kraus, PhD, del Duke Molecular Physiology Institute, ha affermato: "Questi risultati suggeriscono che semplici analisi del sangue che misurano i piRNA potrebbero un giorno aiutare i medici a comprendere meglio la salute e l'invecchiamento, e forse persino a guidare nuovi trattamenti per aiutare le persone a vivere vite più lunghe e sane".

I piccoli RNA non codificanti si sono rivelati importanti regolatori di diversi processi biologici legati all'invecchiamento.

I piRNA contribuiscono a proteggere il DNA nelle cellule riproduttive, mantenendo la stabilità genomica silenziando i geni saltellanti attraverso la metilazione della citosina.

I miRNA, scoperti per la prima volta nel nematode Caenorhabditis elegans nel 1993, funzionano principalmente come regolatori post-trascrizionali dell'espressione genica, legandosi a sequenze complementari di RNA messaggero per inibire la traduzione delle proteine.

Byers Kraus ed il suo gruppo hanno esaminato il valore predittivo di 828 piccoli RNA non codificanti in 121 anziani residenti in comunità, di età pari o superiore a 71 anni. Questi erano costituiti da 687 miRNA e 141 piRNA.

Livelli circolanti più bassi di piRNA sono stati costantemente associati ad una sopravvivenza a 2 e 5 anni. Anche un insieme distinto di miRNA ha svolto un ruolo nella sopravvivenza: ad esempio, miR-153-3p è stato positivamente associato alla sopravvivenza a 5 anni, in linea con il suo ruolo noto nei percorsi di risposta allo stress cellulare.

"Questi risultati riflettono l'importanza dei miRNA nella proteostasi e nella risposta cellulare all'invecchiamento, in particolare nella funzione delle cellule staminali ematopoietiche", hanno riferito i ricercatori.

Solo quattro piccoli RNA non codificanti, tutti piRNA, sono stati stimati come determinanti causali diretti della sopravvivenza a 2 anni e sono risultati predittori condivisi della sopravvivenza a 5 anni. Non vi è stata alcuna sovrapposizione tra i predittori di sopravvivenza a 2 o 5 anni ed i predittori di sopravvivenza a 10 anni basati su piccoli RNA non codificanti.

Un modello predittivo ha mostrato prestazioni elevate quando ha integrato piccoli RNA non codificanti, età e variabili cliniche che includevano dati demografici, stile di vita, umore, funzionalità fisica, test di laboratorio clinici standard, lipidi e metaboliti e condizioni mediche.

Ha prodotto un'area sotto la curva ROC (AUC) convalidata incrociatamente pari a 0,92 per la sopravvivenza a 2 anni in condizioni di scoperta, che è risultata pari a 0,87 in condizioni di convalida esterna.

Sono stati identificati nove piRNA, tutti con livelli ridotti negli individui con maggiore longevità, come potenziali bersagli terapeutici.

I ricercatori hanno scoperto che l'utilizzo di sei piRNA da soli, o di cinque combinati con due parametri clinici, potrebbe prevedere la sopravvivenza a 2 anni con valori di AUC rispettivamente di 0,83 e 0,85.

"Il modello proposto, basato su 5 piRNA e 2 variabili cliniche, è ben adatto alla traslazione clinica", hanno osservato gli autori.

Hanno aggiunto: "I nostri risultati forniscono prove convincenti del fatto che gli RNA circolanti [piccoli RNA non codificanti], in particolare i piRNA, sono potenti predittori di sopravvivenza negli anziani e potenziali biomarcatori di longevità.

"Lo sviluppo di un modello predittivo semplificato ed ad alta precisione, insieme all'identificazione di specifici piRNA associati alla sopravvivenza, sottolinea la rilevanza biologica di queste molecole nell'invecchiamento."

"In particolare, i nostri risultati suggeriscono che i piRNA potrebbero influenzare la longevità attraverso nuovi meccanismi che vanno oltre i loro ruoli tradizionali nella linea germinale, offrendo interessanti opportunità per strategie terapeutiche volte a promuovere un invecchiamento sano."

ENGLISH

Small, non-coding RNAs that regulate gene expression but are not translated into proteins could affect the lifespan of older people, research suggests.

The epigenetic factors, which modulate gene expression without altering the underlying DNA sequence, could one day act as promising biomarkers and therapeutic targets that extend longevity.

Blood levels of nine piwi-interacting (pi)RNAs—the largest class of small, non-coding RNAs in animal cells—were all reduced among individuals who lived longer in the study, according to the findings in Aging Cell.

Other small, non-coding RNAs called micro (mi)RNAs,—which are just 22 nucleotides in length on average—were also identified as having a role in survival.

The small, non-coding RNAs were only able to meaningfully predict short- and medium-term survival, offering less value when forecasting extended to a decade.

Nonetheless, lead researcher Virginia Byers Kraus, PhD, from Duke Molecular Physiology Institute, maintained: “These results suggest that simple blood tests measuring piRNAs might one day help doctors better understand health and aging—and possibly even guide new treatments to help people live longer, healthier lives.”

Small non-coding RNAs have emerged as important regulators of various biological processes relating to aging.

PiRNAs help protect DNA in reproductive cells, maintaining genomic stability by silencing jumping genes through cytosine methylation.

miRNAs, first discovered in the nematode worm Caenorhabditis elegans in 1993, primarily function as post-transcriptional regulators of gene expression, binding to complementary messenger RNA sequences to inhibit the translation of proteins.

Byers Kraus and team examined the predictive value of 828 small, non-coding RNAs in 121 community-dwelling older adults, aged at least 71 years of age. These consisted of 687 miRNAs and 141 piRNAs.

Lower circulating levels of piRNAs were consistently associated with 2- and 5-year survival. A distinct set of miRNAs also played a role in survival—for example miR-153-3p was positively associated with 5-year survival, aligning with its known role in cellular stress response pathways.

“These results reflect the importance of miRNAs in proteostasis and cellular response to aging, particularly in hematopoietic stem cell function,” the researchers reported.

Only four small-noncoding RNAs, all piRNAs, were estimated as direct causal determinants of 2-year survival and were shared predictors of 5-year survival. There was no overlap of 2-year or 5-year survival predictors with 10-year small, non-coding RNA predictors.

A predictive model performed strongly when incorporating small, non-coding RNAs, age, and clinical variables that included demographics, lifestyle, mood, physical function, standard clinical laboratory tests, lipids and metabolites, and medical conditions.

It produced a cross-validated area under the receiver operating characteristic curve (AUC) of 0.92 for 2-year survival under discovery conditions, which was 0.87 under external validation.

Nine piRNAs, all reduced in longer-lived individuals, were identified as potential therapeutic targets.

Researchers found that using six piRNAs alone, or five combined with two clinical measures, could predict 2-year survival with AUCs of 0.83 and 0.85, respectively.

“The proposed 5-piRNA plus 2-clinical-variable model is well suited for clinical translation,” the authors noted.

They added: “Our findings provide compelling evidence that circulating [small, non-coding] RNAs—especially piRNAs—are powerful predictors of survival in older adults and potential biomarkers of longevity.

“The development of a streamlined, high-accuracy predictive model, along with the identification of specific piRNAs associated with survival, underscores the biological relevance of these molecules in aging.

“Notably, our results suggest that piRNAs may influence longevity through novel mechanisms beyond their traditional roles in the germline, offering exciting opportunities for therapeutic strategies to promote healthy aging.”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/small-non-coding-rnas-determine-survival/