La mappatura della regolazione genica rivela bersagli per l'insufficienza cardiaca / Gene Regulation Map Uncovers Heart Failure Targets

La mappatura della regolazione genica rivela bersagli per l'insufficienza cardiaca / Gene Regulation Map Uncovers Heart Failure Targets

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Gli scienziati hanno creato la mappa più dettagliata finora realizzata della regolazione genica a livello di singola cellula nell'insufficienza cardiaca. Lo studio, pubblicato oggi su Science, integra diversi livelli di dati genomici per identificare nuovi bersagli terapeutici per la principale causa di morte al mondo.

"Il nostro obiettivo è utilizzare questo atlante per scoprire bersagli su cui intervenire terapeuticamente", ha affermato Neil C. Chi, MD, PhD, professore di medicina presso la UC San Diego School of Medicine. "Attualmente, uno dei maggiori limiti in cardiologia non è la mancanza di strumenti, ma la mancanza di bersagli. Questo tipo di dati cambia le cose."

Sebbene precedenti studi genetici abbiano individuato numerose alterazioni genetiche legate all'insufficienza cardiaca, oltre l'85% di esse è stato riscontrato in regioni del DNA non codificanti, rendendo difficile comprenderne il contributo alla patologia e sviluppare terapie mirate. Per questo motivo, le opzioni terapeutiche per l'insufficienza cardiaca rimangono limitate.

"Ciò che rende unico questo studio è la capacità di integrare molteplici livelli di regolazione del genoma nelle stesse cellule", ha affermato Bing Ren, PhD, professore emerito di medicina cellulare e molecolare presso la Facoltà di Medicina dell'UC San Diego e direttore scientifico e CEO del New York Genome Center. "Queste tecnologie ci permettono di guardare oltre i geni attivi per comprendere come il genoma è organizzato e controllato, rivelando elementi regolatori e interazioni che prima erano inaccessibili."

I ricercatori hanno analizzato oltre 750.000 singole cellule cardiache provenienti da 36 partecipanti con e senza insufficienza cardiaca. I risultati hanno rivelato che l'insufficienza cardiaca è associata a importanti cambiamenti nella composizione cellulare, con una riduzione del numero di cardiomiociti ed un aumento di fibroblasti e cellule immunitarie. Nei cuori affetti da insufficienza cardiaca, oltre 10.000 geni hanno mostrato modelli di espressione alterati e più di 50.000 regioni del DNA hanno mostrato cambiamenti nello stato della cromatina che hanno alterato la capacità delle proteine ​​di interagire con esse. 

Rispetto ad altri tipi cellulari, i fibroblasti ed i cardiomiociti hanno mostrato il rimodellamento più esteso delle loro reti di regolazione genica. Queste cellule hanno anche mostrato diversi stati cellulari distinti durante la progressione dallo stato sano a quello patologico: nel caso dei fibroblasti, si sono trasformati in fibroblasti attivati ​​e miofibroblasti che contribuiscono alla formazione di cicatrici ed alla fibrosi. 

"Questi stadi intermedi rappresentano le fasi in cui la malattia si sta attivamente sviluppando", ha affermato Chi. "Se riusciamo a comprendere ed ad individuare queste transizioni, potremmo essere in grado di intervenire prima ed in modo più efficace."

Integrando l'atlante a singola cellula con i dati di associazione a livello genomico, il gruppo ha dimostrato che le alterazioni genetiche sono concentrate in specifiche regioni regolatorie attive in determinati tipi cellulari, in particolare nei cardiomiociti. Questi risultati suggeriscono che intervenire sui geni dei cardiomiociti potrebbe essere più efficace rispetto ad intervenire sui geni presenti in altri tipi cellulari nel trattamento delle malattie cardiache. 

"Questa è una visione di ordine superiore della biologia delle malattie", ha affermato Chi. "Invece di limitarci a chiederci quali geni sono attivati ​​o disattivati, ora stiamo comprendendo come la loro regolazione è controllata in tutto il genoma, ed è lì che risiede la maggior parte del rischio di malattia. Collegando il rischio genetico, la regolazione genica ed i processi patologici specifici delle cellule, questo studio fornisce un modello per le terapie di precisione nell'insufficienza cardiaca. Apre la strada alla possibilità di colpire i meccanismi giusti nelle cellule giuste al momento giusto."

ENGLISH

Scientists have created the most detailed map to date of single-cell gene regulation in heart failure. Published today in Science, the study integrates multiple layers of genomics data to identify new therapeutic targets for the world’s leading cause of death.

“Our goal is to use this atlas to discover targets that we can act on therapeutically,” said Neil C. Chi, MD, PhD, professor of medicine at UC San Diego School of Medicine. “Right now, one of the biggest limitations in cardiology is not the lack of tools, but the lack of targets. This kind of data changes that.”

While previous genetic studies have uncovered many genetic changes linked to heart failure, more than 85% of them were found in noncoding DNA regions, making it difficult to understand how they contribute to the condition and develop targeted therapeutics. Because of this, treatment options for heart failure remain limited.

“What makes this study unique is the ability to integrate multiple layers of genome regulation in the same cells,” said Bing Ren, PhD, professor emeritus of cellular and molecular medicine at UC San Diego School of Medicine and scientific director and CEO of the New York Genome Center. “These technologies allow us to look beyond which genes are active to understand how the genome is organized and controlled, revealing regulatory elements and interactions that were previously inaccessible.”

The researchers analyzed more than 750,000 individual heart cells from 36 participants with and without heart failure. Results revealed that heart failure is associated with major shifts in cell composition, with a reduction in the number of cardiomyocytes and an increase of fibroblasts and immune cells. In failing hearts, over 10,000 genes showed altered expression patterns and more than 50,000 DNA regions showed changes in chromatin states that altered the ability of proteins to interact with them. 

Compared to other cell types, fibroblasts and cardiomyocytes showed the most extensive remodeling of their gene regulation networks. These cells also showed several distinct cell states as they progressed from healthy to diseased—in the case of fibroblasts, transforming into activated fibroblasts and myofibroblasts that contribute to scarring and fibrosis. 

“These intermediate states are where the disease is actively unfolding,” said Chi. “If we can understand and target those transitions, we may be able to intervene earlier and more effectively.”

Integrating the single-cell atlas with genome-wide association data, the team showed that genetic changes are concentrated in specific regulatory regions active in certain cell types, particularly in cardiomyocytes. These findings suggest that targeting cardiomyocyte genes may be more effective than targeting genes found on other cell types when treating heart disease. 

“This is a higher-order view of disease biology,” said Chi. “Instead of just asking which genes are turned on or off, we’re now understanding how their regulation is controlled across the genome—and that’s where most disease risk actually resides. By connecting genetic risk, gene regulation and cell-specific disease processes, this study provides a blueprint for precision therapies in heart failure. It opens the door to targeting the right mechanisms in the right cells at the right time.”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/translational-research/gene-regulation-map-uncovers-heart-failure-targets/?_hsenc=p2ANqtz-_g89st0Fp53gqeqk2eLpL8pwd7ucgjqgsCnpdJX6SmqHV0zh_JqDh7ONSAHwttPOb6vxamukEZXWe_68sRUlmXADgW49NqH9jrCqV74-K2cZ14aTo&_hsmi=429965689