La perdita di peso associata al cancro è causata da un'alterazione della segnalazione nervosa ed è aggravata dalla dieta. / Cancer-Associated Weight Loss Is Driven by Hijacked Nerve Signaling and Worsened by Diet
La perdita di peso associata al cancro è causata da un'alterazione della segnalazione nervosa ed è aggravata dalla dieta. / Cancer-Associated Weight Loss Is Driven by Hijacked Nerve Signaling and Worsened by Diet
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
I ricercatori hanno identificato una via di segnalazione attraverso la quale i tumori polmonari possono influenzare il sistema nervoso ed incidere sui comportamenti alimentari, causando una condizione di deperimento che peggiora l'esito del cancro.
La combinazione di mutazioni genetiche associate al cancro ed una dieta ricca di grassi ha aggravato la condizione di deperimento nei modelli murini, evidenziando come la dieta possa modulare il comportamento del tumore e l'esito della malattia.
Un legame genetico con la cachessia
La cachessia, una complessa condizione di deperimento che colpisce i pazienti oncologici e rappresenta il 20% di tutti i decessi correlati al cancro, non è ancora ben compresa e non esistono trattamenti efficaci.
La cachessia è caratterizzata dalla perdita involontaria di massa muscolare ed adiposa, che rende i pazienti troppo fragili per tollerare il trattamento, riducendo la qualità della vita ed aumentando la mortalità.
I ricercatori ipotizzano che i mediatori rilasciati dalle cellule tumorali e dal microambiente tumorale promuovano lo sviluppo della cachessia inducendo un riprogrammazione metabolica o segnalando al cervello di modificare il comportamento alimentare. Tuttavia, non è ancora chiaro se le mutazioni oncogeniche del DNA contribuiscano alla produzione ed al rilascio di questi fattori.
Nel nuovo studio, pubblicato su Science, i ricercatori hanno creato tre modelli murini geneticamente modificati di adenocarcinoma polmonare, un sottotipo di carcinoma polmonare non a piccole cellule caratterizzato da un'elevata prevalenza di cachessia, per comprendere come le mutazioni genetiche comuni influenzino lo sviluppo della cachessia.
Utilizzando la tecnologia CRISPR-Cas9, è stato possibile inattivare il locus Lkb1, Cdkn2a/2b o P53 in modelli murini di adenocarcinoma polmonare indotto da Kras, al fine di riprodurre i tre principali sottotipi genetici di questo tumore che influenzano la trascrizione, l'infiammazione ed il metabolismo.
I topi con la mutazione Lkb1 hanno mostrato sintomi di cachessia, tra cui perdita di peso e diminuzione della massa muscolare ed adiposa. Hanno anche manifestato comportamenti di malattia, come ridotto consumo di acqua e cibo e diminuzione dell'attività.
Tuttavia, la cachessia non è stata osservata nei modelli con mutazioni a Cdkn2a/2b o P53, il che suggerisce che la mutazione Lkb1 svolga un ruolo chiave.
Gli interventi dietetici possono peggiorare i sintomi della cachessia
Gli interventi dietetici vengono spesso prescritti per ripristinare le carenze caloriche e nutrizionali e per attenuare la perdita di peso nella cachessia. Tuttavia, alcuni pazienti continuano a perdere massa muscolare e grasso nonostante un'alimentazione adeguata ed, in modelli animali, è stato dimostrato che gli interventi dietetici possono peggiorare i sintomi della cachessia.
I ricercatori autori del nuovo studio hanno ipotizzato che la ridotta assunzione di cibo nei topi mutanti Lkb1 fosse la causa principale della perdita di peso. Ai topi con deficit di Lkb1 è stata somministrata una dieta ricca di grassi per verificare se questa potesse compensare il deficit calorico e la perdita di peso. Anche gli altri due modelli sono stati sottoposti a diete ricche di grassi a scopo di confronto.
Al contrario, la dieta ricca di grassi ha provocato una drastica perdita di peso ed una ridotta sopravvivenza nei topi mutanti Lkb1, mentre i topi mutanti Cdkn2a/2b e P53 hanno preso peso.
I ricercatori non hanno osservato differenze nel carico tumorale primario tra i modelli murini, suggerendo che la perdita di Lkb1 in combinazione con una dieta ricca di grassi aggrava la cachessia e riduce la sopravvivenza attraverso un meccanismo sistemico.
Le molecole di segnalazione locali causano la cachessia
Confrontando il fluido polmonare di topi con deficit di Lkb1 sottoposti ad una dieta normale con quello di topi sottoposti ad una dieta ricca di grassi, i ricercatori hanno individuato la prostaglandina E2 come potenziale causa del peggioramento della cachessia.
La prostaglandina E2 è una molecola di segnalazione che amplifica l'infiammazione e media la vasodilatazione e l'aggregazione piastrinica. Precedenti ricerche hanno indicato la prostaglandina E2 come coinvolta nell'infiammazione neuronale, nella degradazione delle proteine muscolari e nella riduzione dell'assunzione di cibo nella cachessia.
I livelli di prostaglandina E2 nei topi mutanti Lkb1 alimentati con una dieta normale erano più elevati rispetto a quelli dei topi con deficit di Cdkn2a/2b e p53 alimentati con la stessa dieta. Inoltre, il blocco della produzione di prostaglandina E2 nei topi con deficit di Lkb1 ha portato ad una maggiore sopravvivenza ed ad una minore perdita di peso, indicando che la prostaglandina E2 svolge un ruolo di promozione della cachessia.
"Sebbene il blocco della prostaglandina E2 non abbia ridotto le dimensioni dei tumori, ha reso i topi più forti e più capaci di tollerare il tributo che il cancro ai polmoni stava imponendo al loro organismo", ha affermato il dottor Thales Y. Papagiannakopoulos, professore associato alla New York University e ricercatore senior del nuovo studio.
Poiché i livelli di prostaglandina E2 risultavano elevati solo nel liquido polmonare e non nel sangue circolante, è probabile che i suoi effetti sulla cachessia si esercitino attraverso i polmoni.
Precedentemente, è stato dimostrato che la prostaglandina E2 invia segnali ai neuroni sensoriali nei polmoni, promuovendo comportamenti di malessere dopo un'infezione influenzale. I neuroni sensoriali trasmettono i segnali dai polmoni al cervello tramite il nervo vago. hanno osservato un aumento dell'assunzione di cibo, che ha impedito i sintomi comuni della cachessia. Questa scoperta conferma che la segnalazione della prostaglandina E2 associata al cancro promuove la cachessia comunicando con il cervello attraverso i neuroni polmonari ed il nervo vago.
"La nostra ricerca dimostra che i tumori possono causare cachessia penetrando nel sistema nervoso e alterando il comportamento alimentare", ha affermato Papagiannakopoulos. "Molti gruppi di ricerca hanno studiato come le molecole che circolano nell'organismo durante una malattia cronica causino effetti sistemici in organi come il cervello ed i muscoli. Ma il nostro lavoro dimostra che le comunicazioni a corto raggio, tra i tumori e le cellule vicine, chiamate neuroni (che sono collegati al cervello), possono causare malessere e cachessia".
La prostaglandina E2 è associata anche alla cachessia negli esseri umani.
Papagiannakopoulos ed i suoi colleghi hanno inoltre scoperto che i livelli di prostaglandina E2 sono elevati nei pazienti affetti da tumore al polmone che hanno subito una significativa perdita di peso (>5% in 6 mesi, o >2% di perdita di peso se il loro indice di massa corporea era inferiore a 20).
Inoltre, nei pazienti affetti da cachessia, l'analisi trascrittomica delle cellule del liquido polmonare provenienti dall'area tumorale ha mostrato una sovraregolazione delle vie di segnalazione delle prostaglandine, suggerendo che le prostaglandine possano svolgere un ruolo simile nella cachessia umana.
Le ricerche future potrebbero concentrarsi sulla conferma del contributo della prostaglandina E2 alla cachessia negli esseri umani e sull'identificazione di meccanismi terapeutici per interferire con la sua segnalazione al fine di migliorare gli esiti clinici dei pazienti.
"Ci auguriamo che la nostra ricerca possa far luce su come trattare la cachessia bloccando i segnali dannosi al nervo vago ed attraverso interventi dietetici, in modo da poter aiutare i pazienti ad essere il più forti possibile nella loro lotta contro il cancro", ha affermato Papagiannakopoulos.
ENGLISH
Lung tumors can signal through nerves to alter appetite and worsen cachexia, in a pathway influenced by genetics and diet.
Researchers have identified a signaling pathway through which lung tumors can influence the nervous system and affect eating behaviors, causing a wasting condition that worsens cancer outcomes.
A combination of cancer-associated genetic mutations and a high-fat diet exacerbated the wasting condition in mouse models, highlighting how diet can modulate tumor behavior and cancer outcomes.
A genetic link to cachexia
Cachexia—a complex wasting condition that affects cancer patients and accounts for 20% of all cancer-related deaths—is not well understood and has no effective intervention.
Cachexia is characterized by the involuntary loss of muscle and fat mass, which renders patients too frail to tolerate treatment, reducing quality of life and increasing mortality.
Researchers theorize that mediators released from cancer cells and the tumor microenvironment promote cachexia development by inducing metabolic reprogramming or signaling the brain to alter eating behavior. However, whether oncogenic DNA mutations contribute to the production and release of these factors remains unclear.
In the new study, published in Science, researchers created three genetically engineered mouse models of lung adenocarcinoma, a subtype of non-small cell lung cancer that has a high prevalence of cachexia, to understand how common genetic mutations affect cachexia development.
Using CRISPR-Cas9, either the Lkb1, Cdkn2a/2b, or P53 locus in mouse models of Kras-driven lung adenocarcinoma was inactivated to model the three major genetic subtypes of this cancer that affect transcription, inflammation, and metabolism.
Mice with the Lkb1 mutation displayed cachexia symptoms, including weight loss and decreased muscle and fat mass. They also exhibited sickness behaviors, such as reduced water and food intake and decreased activity.
However, cachexia was not observed in models with mutations to Cdkn2a/2b or P53, suggesting that the Lkb1 mutation plays a key role.
Dietary interventions can worsen cachexia symptoms
Dietary interventions are frequently prescribed to restore caloric and nutritional deficiencies and mitigate weight loss in cachexia. However, some patients still lose muscle and fat despite adequate nutrition, and in animal models, dietary interventions have been shown to worsen cachexia symptoms.
The researchers behind the new study hypothesized that reduced food intake in Lkb1 mutant mice was the major cause of weight loss. Lkb1-deficient mice were given a high-fat diet to investigate whether this would rescue their caloric deficit and weight loss. The other two models were also provided with high-fat diets for comparison.
Conversely, the high-fat diet triggered dramatic weight loss and reduced survival in the Lkb1 mutant mice, whereas the Cdkn2a/2b and P53 mutant mice gained weight.
The researchers observed no differences in primary tumor burden between the mouse models, suggesting that loss of Lkb1 in combination with a fat-rich diet exacerbates cachexia and reduces survival through a systemic pathway.
Local signaling molecules cause cachexia
By comparing fluid from the lungs of Lkb1-deficient mice on a normal diet with those on the high-fat diet, the researchers pinpointed prostaglandin E2 as a potential cause of worsening cachexia.
Prostaglandin E2 is a signaling molecule that amplifies inflammation and mediates vasodilation and platelet aggregation. Prior research has implicated prostaglandin E2 in driving neural inflammation, muscle protein degradation, and reductions in food intake in cachexia.
Prostaglandin E2 levels in Lkb1 mutant mice fed a normal diet were also higher than in Cdkn2a/2b and p53-deficient mice fed the same diet. Further, blocking prostaglandin E2 production in Lkb1-deficient mice resulted in improved survival and less weight loss, indicating that prostaglandin E2 plays a cachexia-promoting role.
“Even though blocking prostaglandin E2 did not shrink the tumors, it made the mice stronger and more able to tolerate the toll lung cancer was taking on their bodies,” said Dr. Thales Y. Papagiannakopoulos, an associate professor at New York University and senior investigator on the new study.
As prostaglandin E2 levels were elevated only in lung fluid, not in circulating blood, its effects on cachexia are likely to be exerted via the lungs.
Previously, prostaglandin E2 has been shown to signal to sensory neurons in the lungs, promoting sickness behaviors after influenza infection. The sensory neurons transmit signals from the lungs to the brain via the vagus nerve.
When Papagiannakopoulos and his team blocked the vagus nerve in animal models, they observed increased food intake, which prevented the common symptoms of cachexia. This finding confirms that cancer-associated prostaglandin E2 signaling promotes cachexia by communicating with the brain via lung neurons and the vagus nerve.
“Our research shows that tumors can cause cachexia by essentially hacking into the nervous system and altering eating behavior,” said Papagiannakopoulos. “Many groups have studied how molecules circulating throughout the body during chronic disease cause systemic effects in organs like the brain and in muscle. But our work shows that short-range communications, between tumors and nearby cells, called neurons (that are connected to the brain), can cause sickness and cachexia.”
Prostaglandin E2 is also associated with cachexia in humans
Papagiannakopoulos and his colleagues also found that prostaglandin E2 levels are elevated in human lung cancer patients who have experienced significant weight loss (>5% over 6 months, or >2% weight loss if their body mass index was less than 20).
Additionally, in patients with cachexia, transcriptomics analysis of lung fluid cells from the tumor area showed an upregulation of prostaglandin signaling pathways, suggesting that prostaglandin may play a similar role in human cachexia.
Future work may focus on confirming how prostaglandin E2 contributes to cachexia in humans and identifying therapeutic mechanisms to interfere with its signaling to improve patient outcomes.
“We hope our research illuminates ways to treat cachexia by blocking harmful signals to the vagus nerve and dietary interventions, so we can help patients be as strong as possible as they fight cancer,” said Papagiannakopoulos.
Da:
https://www.technologynetworks.com/cancer-research/news/cancer-associated-weight-loss-is-driven-by-hijacked-nerve-signaling-and-worsened-by-diet-414623
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