La semaglutide potrebbe rallentare il processo di invecchiamento epigenetico. / Semaglutide May Slow the Pace of Epigenetic Aging
La semaglutide potrebbe rallentare il processo di invecchiamento epigenetico. / Semaglutide May Slow the Pace of Epigenetic Aging
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
I farmaci a base di peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) hanno dimostrato molti benefici inattesi, ma la loro capacità di rallentare l'invecchiamento biologico potrebbe essere il più rilevante a livello universale.
In un recente studio pubblicato su Nature Communications, i ricercatori dell'Università della California di San Diego (UCSD) hanno collaborato con diverse istituzioni partner per indagare il potenziale dei GLP-1 come geroterapici, ovvero farmaci in grado di prolungare la durata della vita in buona salute. Hanno scoperto che la semaglutide, un farmaco GLP-1, rallenta i marcatori epigenetici dell'invecchiamento rispetto al placebo.
Farmaci GLP-1: dalla perdita di peso alla longevità
Il GLP-1 è un ormone prodotto naturalmente dalle cellule intestinali dopo un pasto. L'attivazione del recettore del GLP-1 rallenta lo svuotamento gastrico, induce sazietà ed abbassa la glicemia, regolando in definitiva l'appetito ed il metabolismo degli zuccheri
I farmaci GLP-1 sono stati concepiti per sfruttare questo meccanismo nel trattamento del diabete, una condizione caratterizzata da elevati livelli di glucosio nel sangue. Durante le sperimentazioni cliniche, i ricercatori hanno osservato che i pazienti perdevano peso in modo significativo e, di conseguenza, la semaglutide è stata approvata per la gestione del peso nel 2021.
La gestione del peso non è stato l'unico beneficio imprevisto dei farmaci GLP-1; un altro aspetto interessante riguarda la loro possibile influenza sull'invecchiamento biologico.
Sebbene i farmaci GLP-1 possano contrastare la disfunzione cardiometabolica, riducendo il rischio di malattie gravi e potenzialmente letali che altrimenti accorcerebbero la salute e la durata della vita, le prove meccanicistiche che dimostrino una loro influenza diretta sulla biologia dell'invecchiamento rimangono limitate.
I farmaci GLP-1 possono riportare indietro l'orologio epigenetico?
I ricercatori dell'UCSD hanno condotto un'analisi post hoc di uno studio clinico di fase 2b che valutava l'uso di semaglutide nella lipoipertrofia associata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (HALS).
La sperimentazione clinica di fase 2b
Lo studio iniziale ha coinvolto 108 persone affette da HIV (PLWHIV) con diagnosi di HALS. La HALS è caratterizzata da un eccesso di grasso nell'addome, nella parte superiore della schiena, nel seno e nel collo. Gli obiettivi originali dello studio includevano le variazioni del tessuto adiposo viscerale e sottocutaneo, i marcatori cardiometabolici e la composizione corporea. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere semaglutide o un placebo una volta alla settimana per 32 settimane, con un rapporto 1:1.
Sebbene l'HIV sia ormai una condizione cronica e gestibile, diversi studi hanno dimostrato che le persone che vivono con l'HIV sperimentano un invecchiamento accelerato. Pertanto, la coorte dello studio ha fornito un modello clinico unico per valutare se la semaglutide influenzi l'invecchiamento biologico.
Nello studio originale, campioni di sangue periferico sono stati raccolti all'inizio e alla 32a settimana. I ricercatori dell'UCSD hanno successivamente estratto e analizzato il DNA di 84 di questi campioni (45 trattati con semaglutide, 39 con placebo).
Il gruppo ha utilizzato orologi epigenetici di prima, seconda e terza generazione per quantificare l'età biologica prima e dopo il trattamento.
Orologi epigenetici
Gli orologi epigenetici utilizzano le modifiche del DNA per rilevare e prevedere i modelli di invecchiamento. Esistono molti orologi, ma ognuno richiede un campione biologico, un sequenziatore per leggerlo ed un algoritmo addestrato per interpretarlo e fare previsioni sulla base di esso.
- Gli orologi di prima generazione prevedono l'età cronologica.
- Gli orologi di seconda generazione prevedono il rischio di morbilità e l'età biologica, una misura dello stato di salute del corpo in relazione alla sua età cronologica.
- Gli orologi di terza generazione misurano il ritmo dell'invecchiamento.
In diversi orologi epigenetici di seconda e terza generazione, il trattamento con semaglutide ha rallentato significativamente l'invecchiamento epigenetico rispetto al placebo. Questa differenza è persistita anche dopo l'aggiustamento per sesso, BMI e marcatori di infiammazione.
Tra gli orologi che stimano l'età biologica, PhenoAge ha mostrato l'effetto più marcato, con un effetto terapeutico annualizzato equivalente a 4,9 anni biologici di invecchiamento in meno all'anno rispetto al placebo.
Gli autori hanno inoltre evidenziato i risultati dell'analisi condotta con l'orologio biologico di terza generazione DunedinPACE: "La semaglutide è risultata associata a un ritmo di invecchiamento inferiore di 0,09 unità all'anno rispetto al placebo, il che si traduce in un ritmo di invecchiamento biologico più lento di circa il 9% nel gruppo trattato con semaglutide".
Lo stesso andamento non è stato osservato negli orologi biologici arricchiti di causalità, che identificano i cambiamenti epigenetici che causano tratti e malattie legati all'età, piuttosto che quelli che sono semplicemente correlati. Queste analisi hanno prodotto risultati più variabili, senza effetti del trattamento statisticamente significativi.
L'impatto della semaglutide sull'invecchiamento: i primi segnali
Lo studio fornisce prove del fatto che la semaglutide influenza i cambiamenti epigenetici associati all'invecchiamento attraverso diversi orologi biologici validati, supportando ulteriori studi per chiarire il ruolo dei GLP-1 come agenti geroterapici.
Il dottor Michael Corley, primo autore dello studio, è già un pioniere in questa ricerca, avendo recentemente completato un altro studio che valuta l'effetto della semaglutide sull'invecchiamento epigenetico nell'HIV e nelle malattie epatiche.
"Non stiamo dicendo che la semaglutide inverta l'invecchiamento o ringiovanisca le persone. Quello che stiamo osservando è un segnale che potrebbe rallentare alcuni dei processi biologici associati all'invecchiamento", ha precisato Corley.
“Con l'emergere di nuove terapie basate sul GLP-1, il settore ha l'opportunità di verificare se i diversi farmaci di questa classe abbiano effetti distinti sulla biologia dell'invecchiamento e di identificare quali pazienti potrebbero trarne maggior beneficio.” — Dr. Michael Corley.
I risultati dovranno essere replicati nella popolazione generale, sebbene Corley si sia mostrato entusiasta del potenziale traslazionale. "Molti dei processi biologici che studiamo nell'HIV sono fondamentali anche per l'invecchiamento nella popolazione generale", ha osservato. "Poiché questi processi possono manifestarsi prima o essere più pronunciati nelle persone con HIV, questa comunità può aiutarci ad identificare interventi che potrebbero migliorare la durata della vita in salute in senso più ampio".
Saranno necessari studi clinici longitudinali più ampi per determinare se le modifiche degli orologi epigenetici si traducano in un invecchiamento più sano, un minor rischio di malattie e una maggiore aspettativa di vita. Gli studi futuri dovranno inoltre chiarire perché la semaglutide abbia influenzato alcuni orologi epigenetici ma non altri, e per determinare quali orologi riflettano meglio i cambiamenti clinicamente significativi in questo contesto.
ENGLISH
Using epigenetic clocks, researchers found that semaglutide use was linked to a ~9% slower rate of aging in a new study.
Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) drugs have demonstrated many unanticipated benefits, but their potential to slow biological aging may be their most universally relevant one yet.
In a recent study published in Nature Communications, researchers at the University of California San Diego (UCSD) collaborated with several partner institutions to investigate the potential of GLP-1s as gerotherapeutics—drugs that extend healthspan. They found that semaglutide, a GLP-1 drug, slowed epigenetic markers of aging compared with placebo.
GLP-1 drugs: From weight loss to longevity
GLP-1 is a naturally occurring hormone produced by intestinal cells following a meal. GLP-1 receptor activation slows gastric emptying, induces satiety, and lowers blood glucose, ultimately regulating appetite and sugar metabolism.
GLP-1 drugs were conceived to leverage this mechanism to treat diabetes, a condition characterized by elevated blood glucose. During clinical trials, researchers observed that patients were losing significant weight, and semaglutide was later approved for weight management in 2021.
Weight management has not been the only unforeseen benefit of GLP-1 drugs; another intriguing area is whether they influence biological aging.
While GLP-1 drugs can curb cardiometabolic dysfunction, reducing the risk of life-limiting and life-threatening diseases that would otherwise shorten health and lifespan, mechanistic evidence that they directly influence the biology of aging remains limited.
Can GLP-1 drugs rewind the epigenetic clock?
UCSD researchers conducted a post hoc analysis of a Phase 2b clinical trial evaluating the use of semaglutide in human immunodeficiency virus (HIV)-associated lipohypertrophy (HALS).
The Phase 2b clinical trial
The initial trial included 108 people living with HIV (PLWHIV) diagnosed with HALS. HALS is characterized by excess fat in the abdomen, upper back, breasts, and neck. Original trial endpoints included changes in visceral and subcutaneous adipose tissue, cardiometabolic markers, and body composition. Participants were randomly assigned to receive either semaglutide or a placebo once weekly for 32 weeks, in a 1:1 ratio.
While HIV is now a chronic, manageable condition, studies have demonstrated that PLWHIV experience accelerated aging. Thus, the trial cohort provided a unique clinical model for evaluating whether semaglutide influences biological aging.
In the original trial, peripheral blood samples were collected at baseline and week 32. UCSD researchers subsequently extracted and profiled DNA from 84 of these samples (45 semaglutide, 39 placebo).
The team used first-, second-, and third-generation epigenetic clocks to quantify biological age pre- and post-treatment.
Epigenetic clocks
Epigenetic clocks use DNA modifications to detect and predict aging patterns. Many clocks exist, but each requires a biological sample, a sequencer to read it, and a trained algorithm to understand and predict based on this.
- First-generation clocks predict chronological age.
- Second-generation clocks predict morbidity risk and biological age, a measure of how healthy the body is relative to its chronological age.
- Third-generation clocks measure the pace of aging.
Across several second- and third-generation epigenetic clocks, semaglutide treatment significantly slowed epigenetic aging compared with placebo. This difference persisted after adjustment for sex, BMI, and markers of inflammation.
Among the clocks estimating biological age, PhenoAge showed the strongest effect, with an annualized treatment effect equivalent to 4.9 fewer biological years of aging per year compared with placebo.
The authors also highlighted analysis results from the DunedinPACE third-generation clock: “Semaglutide was associated with a 0.09 lower pace of aging (units per year) relative to placebo, translating to an ~9% slower pace of biological aging in the semaglutide group.”
The same trend was not seen in causality-enriched clocks, which identify epigenetic changes that cause age-related traits and diseases, rather than those that are simply correlated. These analyses produced more variable results, with no statistically significant treatment effects.
Semaglutide's impact on aging: Early signals
The study provides evidence that semaglutide influences epigenetic changes associated with aging across multiple validated clocks, supporting further studies to clarify the role of GLP-1s as gerotherapeutics.
Dr. Michael Corley, first author of the study, is already pioneering this research, having recently completed another study evaluating semaglutide's effect on epigenetic aging in HIV and liver disease.
“We are not saying that semaglutide reverses aging or makes people younger. What we are seeing is a signal that it may slow some of the biological processes associated with aging,” cautioned Corley.
“With newer GLP-1–based therapies now emerging, the field has an opportunity to test whether different drugs in this class have distinct effects on aging biology and to identify which patients may benefit most.” — Dr. Michael Corley.
The findings will need to be replicated in the general population, although Corley was enthusiastic about the translational potential. “Many of the biological processes we study in HIV are also central to aging in the general population,” he noted. “Because these processes can emerge earlier or be more pronounced in people with HIV, this community can help us identify interventions that may improve healthspan more broadly.”
Larger, longitudinal clinical trials will be needed to determine whether changes in epigenetic clocks translate into healthier aging, lower disease risk, and longer lifespan. Future studies will also need to clarify why semaglutide influenced some epigenetic clocks but not others, and to determine which clocks best reflect clinically meaningful changes in this context.
Da:
https://www.technologynetworks.com/biopharma/news/semaglutide-may-slow-the-pace-of-epigenetic-aging-414671
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