L'analisi delle proteine ​​nel sangue può aiutare a distinguere i principali tipi di demenza. / Blood Protein Panel May Help Distinguish Major Dementia Types

L'analisi delle proteine ​​nel sangue può aiutare a distinguere i principali tipi di demenza. / Blood Protein Panel May Help Distinguish Major Dementia Types

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La diagnosi di demenza è raramente semplice, soprattutto nelle fasi iniziali della malattia. La malattia di Alzheimer, la demenza con corpi di Lewy e la demenza frontotemporale possono presentare sovrapposizioni cliniche, mentre la presenza di patologie miste è comune nei pazienti anziani. Ciò rappresenta un ostacolo importante per la medicina di precisione: la selezione del trattamento, l'arruolamento negli studi clinici, la prognosi e la consulenza al paziente richiedono sempre più una diagnosi basata su solide basi biologiche.

I biomarcatori ematici hanno già iniziato a cambiare la diagnosi della malattia di Alzheimer, soprattutto per l'individuazione della patologia amiloide e tau. Tuttavia, mancano ancora strumenti plasmatici affidabili per distinguere la malattia di Alzheimer dalla demenza con corpi di Lewy (DLB) o dalla demenza frontotemporale (FTD).

Proteomica in diverse coorti di pazienti affetti da demenza

Un nuovo studio, pubblicato su Nature Aging, ha utilizzato la proteomica basata sul saggio di estensione di prossimità per analizzare il profilo delle proteine ​​plasmatiche in diverse coorti internazionali di pazienti affetti da demenza. Nella fase di scoperta, i ricercatori hanno analizzato oltre 1.300 campioni di plasma, inclusi soggetti di controllo ed individui in diverse fasi della malattia di Alzheimer, tra cui fasi precliniche, di lieve deterioramento cognitivo e di demenza conclamata, comprese le fasi di Alzheimer, demenza con corpi di Lewy e demenza frontotemporale.

L'analisi ha identificato più di 200 proteine ​​disregolate in diversi gruppi di malattie. Per la malattia di Alzheimer, la proteina acida fibrillare gliale (GFAP) ha mostrato l'aumento più significativo lungo tutto il decorso della malattia. Anche la catena leggera dei neurofilamenti è aumentata con lo stadio clinico, mentre diverse altre proteine ​​sono diminuite con il progredire della malattia di Alzheimer. Tuttavia, gli autori sottolineano che questi marcatori proteomici non si sono dimostrati più efficaci dei marcatori plasmatici consolidati di patologia amiloide e tau nella diagnosi della malattia di Alzheimer.

I risultati clinicamente più innovativi sono emersi dalle demenze non di tipo Alzheimer. Nella demenza con corpi di Lewy, l'integrina alfa-V e l'integrina alfa-M risultavano costantemente ridotte, anche nelle analisi stratificate in base allo stato dell'amiloide e nei casi di malattia con corpi di Lewy confermata dall'autopsia. Lo stesso segnale correlato all'integrina è stato osservato anche nei dati relativi alla malattia di Parkinson provenienti dalla coorte PPMI, a supporto di un legame più ampio con la patologia dei corpi di Lewy.

Nella demenza frontotemporale, la catena leggera dei neurofilamenti è rimasta uno dei marcatori più significativi, in linea con il suo ruolo di indicatore generale di danno neuroassonale. Livelli più bassi di GFAP hanno contribuito a distinguere la demenza frontotemporale dalla malattia di Alzheimer, mentre proteine ​​come l'OSM sono risultate più rilevanti nelle fasi iniziali della degenerazione frontotemporale.

Un pannello di 21 proteine ​​per la diagnosi di demenza

I ricercatori hanno quindi perfezionato questi segnali in un pannello plasmatico personalizzato di 21 proteine ​​e lo hanno testato in una coorte multicentrica indipendente. Il pannello ha mostrato il suo valore più elevato nella diagnosi differenziale, contribuendo a distinguere la demenza con corpi di Lewy e la demenza frontotemporale sia dai soggetti di controllo che dalla demenza di Alzheimer. Le sue prestazioni sono risultate da moderate a buone in tutti questi confronti, suggerendo che la proteomica plasmatica potrebbe essere più utile come ulteriore livello di stratificazione biologica quando i sintomi clinici si sovrappongono.

Questi valori non sono sufficienti a sostituire la valutazione clinica specialistica, l'analisi del liquido cerebrospinale, le tecniche di imaging od i biomarcatori ematici consolidati per la malattia di Alzheimer. Tuttavia, suggeriscono che la proteomica plasmatica potrebbe fornire un supporto clinicamente utile laddove l'incertezza diagnostica permanga elevata.

Verso una stratificazione della demenza basata sui biomarcatori

La rilevanza immediata non risiede semplicemente nell'ennesimo elenco di biomarcatori. Lo studio affronta una lacuna pratica nella medicina della demenza: identificare strumenti ematici scalabili che aiutino a distinguere malattie biologicamente diverse con sintomi sovrapposti. Ciò potrebbe migliorare i percorsi di riferimento, arricchire gli studi clinici con le popolazioni di pazienti più adatte e supportare future terapie in grado di modificare il decorso della malattia, oltre a quella di Alzheimer.

Permangono importanti limitazioni. Molte diagnosi di DLB e FTD sono state confermate clinicamente piuttosto che tramite autopsia, i gruppi prodromici erano relativamente piccoli e le prestazioni dei biomarcatori possono dipendere dalla piattaforma di analisi e dalla calibrazione della coorte. La patologia mista, in particolare la coesistenza di malattia di Alzheimer e malattia a corpi di Lewy, rimane una sfida importante.

ENGLISH

Diagnosing dementia is rarely straightforward, particularly early in the disease course. Alzheimer’s disease, dementia with Lewy bodies, and frontotemporal dementia can overlap clinically, while mixed pathology is common in older patients. This creates a major barrier for precision medicine: treatment selection, trial enrolment, prognosis, and patient counselling increasingly require a more biologically grounded diagnosis.

Blood biomarkers have already begun to change Alzheimer’s disease diagnostics, especially for detecting amyloid and tau pathology. But the field still lacks robust plasma tools for distinguishing Alzheimer’s disease from dementia with Lewy bodies (DLB) or frontotemporal dementia (FTD).

Proteomics across dementia cohorts

A new study, published in Nature Aging, used proximity extension assay proteomics to profile plasma proteins across international dementia cohorts. In the discovery phase, researchers analyzed more than 1,300 plasma samples, including controls and individuals across preclinical, mild cognitive impairment, and dementia stages of Alzheimer’s disease, dementia with Lewy bodies, and frontotemporal dementia.

The analysis identified more than 200 dysregulated proteins across disease groups. For Alzheimer’s disease, glial fibrillary acidic protein, or GFAP, showed the strongest increase across the disease continuum. Neurofilament light chain also rose with clinical stage, while several other proteins declined as Alzheimer’s disease progressed. However, the authors emphasize that these proteomic markers did not outperform established plasma markers of amyloid and tau pathology for detecting Alzheimer’s disease.

The more clinically novel findings came from the non-Alzheimer’s dementias. In dementia with Lewy bodies, integrin alpha-V and integrin alpha-M were consistently reduced, including in analyses stratified by amyloid status and in autopsy-confirmed Lewy body disease. The same integrin-related signal was also seen in Parkinson’s disease data from the PPMI cohort, supporting a broader link to Lewy body pathology.

For frontotemporal dementia, neurofilament light chain remained one of the strongest markers, consistent with its role as a general marker of neuroaxonal injury. Lower GFAP helped distinguish frontotemporal dementia from Alzheimer’s disease, while proteins such as OSM appeared more relevant in earlier frontotemporal degeneration.

A 21-protein dementia panel

The researchers then refined these signals into a custom 21-protein plasma panel and tested it in an independent multicenter cohort. The panel showed its strongest value in differential diagnosis, helping separate dementia with Lewy bodies and frontotemporal dementia from both controls and Alzheimer’s disease dementia. Its performance was moderate to good across these comparisons, suggesting that plasma proteomics may be most useful as an added layer of biological stratification when clinical symptoms overlap.

These values are not sufficient to replace specialist clinical assessment, CSF testing, imaging, or established Alzheimer’s blood biomarkers. But they suggest that plasma proteomics could provide clinically useful support where diagnostic uncertainty remains high.

Toward biomarker-based dementia stratification

The immediate relevance is not simply another biomarker list. The study addresses a practical gap in dementia medicine: identifying scalable blood-based tools that help separate biologically different diseases with overlapping symptoms. That could improve referral pathways, enrich clinical trials with the right patient populations, and support future disease-modifying therapies beyond Alzheimer’s disease.

Important limitations remain. Many DLB and FTD diagnoses were clinical rather than autopsy-confirmed, prodromal groups were relatively small, and biomarker performance may depend on assay platform and cohort calibration. Mixed pathology, especially coexisting Alzheimer’s and Lewy body disease, remains a major challenge.

Even so, the study provides a strong proof of concept. Plasma proteomics may help move dementia diagnostics from broad syndromic categories toward molecular stratification, an essential step if precision neurology is to match the progress already seen in Alzheimer’s biomarker development.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/blood-protein-panel-may-help-distinguish-major-dementia-types/?_hsenc=p2ANqtz-8gD2PyH9NAIFyJwDknjzf1l_1YP6aCTvOTMmJ0URNNI_Z26DB70IF8JK_PtkSseFjh_sXBwYdNc-ZnpFK52WXOlRBQkHimZ0zM6vx4QpNECFLw21U&_hsmi=429383407

Ciononostante, lo studio fornisce una solida prova di principio. La proteomica plasmatica potrebbe contribuire a far passare la diagnosi di demenza da ampie categorie sindromiche a una stratificazione molecolare, un passo essenziale se la neurologia di precisione vuole eguagliare i progressi già osservati nello sviluppo di biomarcatori per l'Alzheimer.