Percorso mitocondriale-epigenetico collegato all'infiammazione legata all'età / Mitochondrial–Epigenetic Pathway Linked to Age-Related Inflammation

Percorso mitocondriale-epigenetico collegato all'infiammazione legata all'età / Mitochondrial–Epigenetic Pathway Linked to Age-Related Inflammation

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Gli scienziati hanno identificato un meccanismo che aiuta le cellule invecchiate ad innescare l'infiammazione cronica legata a molte malattie correlate all'età. I ​​risultati aiutano a spiegare come i mitocondri disfunzionali collaborino con i meccanismi epigenetici della cellula per attivare i geni infiammatori. Ulteriori dettagli sono disponibili in un articolo pubblicato su Nature, intitolato " Mitochondrial metabolism and epigenetic crosstalk drive SASP ", già disponibile. 

Le ricerche esistenti dimostrano che le cellule senescenti si accumulano con l'età e rimangono metabolicamente attive anche se non si dividono più. Accumulandosi, rilasciano un insieme di molecole infiammatorie noto come fenotipo secretorio associato alla senescenza, o SASP. Si ritiene che questa infiammazione contribuisca alla fragilità, alle malattie cardiovascolari, al cancro, alla neurodegenerazione ed ad altri disturbi legati all'invecchiamento. 

Nello studio attuale, gli scienziati si sono concentrati sulla disattivazione di questa infiammazione piuttosto che sull'eliminazione delle cellule senescenti, come tentato in altri approcci. 

Lo studio è stato condotto da un gruppo della Mayo Clinic e del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, in collaborazione con altri ricercatori. Si basa su precedenti lavori di João Passos, PhD, ricercatore della Mayo Clinic ed autore senior dello studio. Il laboratorio di Passos aveva già dimostrato che i mitocondri danneggiati rilasciano DNA e RNA mitocondriale all'interno della cellula, attivando così vie immunitarie che scatenano l'infiammazione. Il presente studio, pubblicato su Nature, identifica una seconda via, indipendente ma altrettanto essenziale. 

"Abbiamo scoperto che la sola segnalazione infiammatoria non è sufficiente", afferma Helene Martini, PharmD, PhD, ricercatrice della Mayo Clinic e prima autrice dello studio. "Le cellule hanno bisogno anche di un segnale metabolico proveniente dai mitocondri che modifichi l'attivazione dei geni infiammatori".

Nello specifico, gli scienziati hanno scoperto che le cellule senescenti aumentano la produzione di acetil-CoA. Questa molecola può essere generata da diverse fonti nell'organismo, ma i dati indicano "che nelle cellule senescenti, i mitocondri costituiscono una fonte dominante di acetil-CoA per la modificazione della cromatina". Una volta rilasciato, l'acetil-CoA permette modificazioni epigenetiche che rendono i geni infiammatori più accessibili, consentendone l'espressione. In sostanza, "abbiamo scoperto che i mitocondri disfunzionali possono promuovere l'infiammazione controllando gli interruttori epigenetici che attivano i geni infiammatori", ha affermato Martini. 

Inoltre, il gruppo ha identificato un promettente bersaglio terapeutico. Hanno scoperto che il blocco di un trasportatore mitocondriale del citrato noto come SLC25A1 riduceva la disponibilità di acetil-CoA, che "riduce l'acetilazione degli istoni nei loci SASP". In altre parole, limitava l'attivazione dei geni infiammatori anche se i segnali immunitari iniziali rimanevano presenti. "Questi risultati posizionano l'inibizione di SLC25A1 come un nuovo bersaglio terapeutico che modula la risposta infiammatoria delle cellule senescenti attraverso l'accoppiamento metabolico-epigenetico", hanno scritto gli scienziati. "Più in generale, suggeriscono che intervenire sui fattori metabolici che influenzano la regolazione della cromatina potrebbe rappresentare una strategia praticabile per mitigare l'infiammazione ed il declino funzionale associati all'età".

ENGLISH

cientists have identified a mechanism that helps aging cells drive the chronic inflammation that is linked to many age-related diseases. The findings help explain how dysfunctional mitochondria work with the cell’s epigenetic machinery to turn on inflammatory genes. Full details are available in a Nature paper titled “Mitochondrial metabolism and epigenetic crosstalk drive SASP” that is available now. 

Existing research shows that senescent cells accumulate with age and remain metabolically active even though they no longer divide. As they accumulate, they release a cocktail of inflammatory molecules known as the senescence-associated secretory phenotype, or SASP. This inflammation is thought to contribute to frailty, cardiovascular disease, cancer, neurodegeneration, and other disorders of aging. 

In the current study, the scientists focused on switching off this inflammation rather than on getting rid of senescent cells as some other approaches have tried. 

The study was done by teams at Mayo Clinic and Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute and their collaborators elsewhere. It builds on previous work done by João Passos, PhD, a Mayo Clinic researcher and senior author of the study. Passos’ lab previously demonstrated that damaged mitochondria leak mitochondrial DNA and RNA into the cell and this activates immune pathways that trigger inflammation. The current Nature study identifies a second, independent pathway that is equally essential. 

“We found that inflammatory signaling alone isn’t enough,” according to Helene Martini, PharmD, PhD, a Mayo Clinic researcher and first author of the study. “The cells also need a metabolic signal from mitochondria that changes how inflammatory genes are turned on.”

Specifically, the scientists discovered that senescent cells increase production of acetyl-CoA. This molecule can be generated from a range of sources in the body, but the data indicate “that in senescent cells, mitochondria constitute a dominant source of acetyl-CoA for chromatin modification.” Once released, acetyl-CoA enables epigenetic modifications that make inflammatory genes more accessible, allowing them to be expressed. Essentially, “we found that dysfunctional mitochondria can promote inflammation by controlling epigenetic switches that turn inflammatory genes on,” Martini said. 

In addition, the team identified a promising therapeutic target. They found that blocking a mitochondrial citrate transporter known as SLC25A1 reduced the supply of acetyl-CoA, which “reduces histone acetylation at SASP loci.” In other words, it limited inflammatory gene activation even though the initial immune signals remained present. “These findings position SLC25A1 inhibition as a novel therapeutic target that modulates the inflammatory output of senescent cells through metabolic–epigenetic coupling,” the scientists wrote. “More broadly, they suggest that targeting metabolic inputs into chromatin regulation may represent a tractable strategy to mitigate age-associated inflammation and functional decline.”

Da:

https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/mitochondrial-epigenetic-pathway-linked-to-age-related-inflammation/?_hsenc=p2ANqtz-8SoKqhDUiN8vWD3KLm78xAtIQz1tQT4bfue6_XJWKKV49mXYlaqatW4s3B9rMKY5Y5p2F8bjw33y8qY1y10S9XC1yJAVZ4MpXVOG7OZRTZfirjnOI&_hsmi=431022458