Sono i grassi, non i chetoni, a determinare l'influenza delle diete chetogeniche sul rischio di cancro. / Fats, Not Ketones, Shape How Keto Diets Influence Cancer Risk
Sono i grassi, non i chetoni, a determinare l'influenza delle diete chetogeniche sul rischio di cancro. / Fats, Not Ketones, Shape How Keto Diets Influence Cancer Risk
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Alimentazione e tumori intestinali
Per decenni, gli scienziati hanno sospettato che ciò che mangiamo abbia un'influenza importante sul rischio di sviluppare il cancro, ma identificare in che modo i fattori dietetici influenzino tale rischio si è rivelato difficile.
"L'intestino è il punto d'incontro più diretto tra dieta e cancro", ha dichiarato a Technology Networks il dottor Ömer Yilmaz, professore di biologia al Massachusetts Institute of Technology ed autore senior del nuovo studio.
Le cellule staminali presenti nelle cripte intestinali, piccole ghiandole che rivestono l'epitelio dell'intestino tenue e crasso, sono responsabili del rinnovamento della mucosa intestinale, con un rinnovamento completo che avviene ogni pochi giorni. "Gli stessi adattamenti che aiutano l'intestino a rigenerarsi e ripararsi possono, se i tempi non sono corretti o se è presente una mutazione predisponente al cancro, indurre una cellula a formare un tumore", ha spiegato Yilmaz.
Le cellule staminali delle cripte intestinali sono "estremamente sensibili" a ciò che mangiamo, ha affermato. Fattori dietetici, tra cui il digiuno, la restrizione calorica ed un elevato apporto di grassi, possono riprogrammare l'omeostasi cellulare ed influenzare il rischio di cancro.
"Il compromesso tra rigenerazione e cancro è ciò che mi ha spinto a studiare la relazione tra interventi dietetici e cancro, e le diete chetogeniche rappresentavano un punto di partenza naturale, poiché sono al contempo popolari e poco comprese in questo contesto", ha affermato Yilmaz.
Le diete chetogeniche influenzano il metabolismo cellulare
La dieta chetogenica è caratterizzata da un apporto molto elevato di grassi, un apporto molto basso di carboidrati ed un apporto proteico normale o ridotto.
"Privato di zuccheri, il corpo passa a bruciare i grassi come fonte di energia ed, in questo processo, il fegato produce chetoni, una fonte di energia alternativa", ha spiegato Yilmaz. "La dieta chetogenica modifica il metabolismo cellulare su due fronti contemporaneamente: inonda il corpo di grassi da bruciare ed aumenta i livelli di chetoni. Si ritiene che entrambi questi fattori siano importanti per la prevenzione ed il trattamento del cancro, spesso in direzioni opposte."
I corpi chetonici, principalmente il β-idrossibutirrato (BHB) e l'acetoacetato, sono prodotti come sottoprodotto del metabolismo degli acidi grassi. È stato riscontrato che il BHB svolge sia un ruolo di soppressione che di promozione del cancro, a seconda del contesto. Ad esempio, è stato scoperto che il BHB e la sua via di segnalazione metabolica riducono il rischio di cancro del colon-retto diminuendo la rigenerazione delle cellule delle cripte, ma sono stati anche collegati ad un aumento delle metastasi nel cancro del pancreas.
I grassi alimentari possono influenzare lo sviluppo del cancro attraverso processi infiammatori, alterazioni del metabolismo lipidico e stress ossidativo. Tuttavia, anche il tipo di grasso alimentare è un fattore importante: i grassi saturi sono generalmente considerati responsabili di un aumento del rischio di cancro, mentre i grassi monoinsaturi e polinsaturi sembrano avere un potenziale effetto protettivo.
"Se si vuole capire se una dieta è benefica o dannosa per il cancro, bisogna separare questi effetti anziché raggrupparli sotto l'etichetta 'cheto'." — Dr. Ömer Yilmaz.
"Quella separazione si è rivelata il punto cruciale del nostro studio", ha osservato Yilmaz.
Esplorare il paradosso delle diete chetogeniche nel cancro
Yilmaz ed i suoi colleghi hanno somministrato a topi geneticamente modificati per avere una maggiore predisposizione allo sviluppo del cancro intestinale una dieta chetogenica, una dieta normale o una dieta obesogena ricca di grassi e calorie.
"La dieta obesogena ad alto contenuto di grassi era essenziale come termine di paragone", ha affermato Yilmaz. "Una dieta chetogenica è ricca di grassi e produce chetoni ed abbassa l'insulina: tre elementi che agiscono insieme. Anche una dieta obesogena ad alto contenuto di grassi è ricca di grassi, ma non induce la chetosi nello stesso modo, quindi mettendole a confronto possiamo chiederci: è colpa dei grassi o della chetosi?"
I ricercatori hanno monitorato la formazione e la sopravvivenza dei tumori nei topi e hanno eseguito il sequenziamento dell'RNA a singola cellula (scRNA) per caratterizzare il modo in cui la dieta modula la biologia delle cellule intestinali.
Hanno scoperto che i topi sottoposti ad una dieta obesogena aumentavano di peso ed erano più inclini a sviluppare tumori nell'intestino tenue rispetto a quelli sottoposti ad una dieta di controllo; inoltre, pur non aumentando di peso, i topi sottoposti a una dieta chetogenica sviluppavano tumori con una frequenza simile a quella dei topi sottoposti ad una dieta obesogena.
"Quando entrambe le diete hanno prodotto effetti simili in un determinato tessuto, ciò ci ha indicato che il fattore comune era il grasso, e non i chetoni", ha affermato Yilmaz.
Un aumento dell'apporto di grassi con la dieta influenza la formazione di tumori intestinali.
Per utilizzare le grandi quantità di grassi alimentari presenti in una dieta chetogenica a scopo energetico, le cellule dell'intestino tenue aumentano l'ossidazione degli acidi grassi. "Questa combustione dei grassi permette alle cellule intestinali di dividersi maggiormente e, quando vengono colpite da cellule cancerose, di formare tumori più facilmente", ha spiegato Yilmaz.
Quando il gruppo ha bloccato geneticamente l'ossidazione degli acidi grassi, i topi sottoposti a dieta chetogenica hanno mostrato una sopravvivenza più lunga, un minor numero di tumori ed un carico tumorale inferiore.
Ulteriori analisi hanno identificato la via di segnalazione PPAR come un effettore a monte cruciale. Le proteine PPAR vengono attivate dall'ossidazione degli acidi grassi e possono indurre le cellule a dividersi più rapidamente. Quando la via di segnalazione PPAR è stata bloccata ed i topi sono stati alimentati con una dieta chetogenica, le cellule delle cripte intestinali hanno mostrato una proliferazione ridotta.
"La cosa sorprendente è stata ciò che non contava: i chetoni", ha detto Yilmaz.
Poiché i chetoni erano stati precedentemente identificati come un fattore importante che collega la dieta chetogenica al cancro, i ricercatori ne hanno testato direttamente gli effetti.
«Abbiamo interrotto la loro produzione, l'abbiamo forzata a riattivarsi, abbiamo bloccato la capacità dell'intestino di utilizzarli. In ogni caso, i tumori sono rimasti invariati», ha spiegato Yilmaz.
«I chetoni erano stati considerati i protagonisti principali... Ma la molecola che tutti tenevano d'occhio si è rivelata essere una semplice spettatrice; era il grasso a fare il lavoro.» — Dr. Ömer Yilmaz.
Questi risultati indicano che l'aumento dell'ossidazione degli acidi grassi, e non l'aumento della produzione di chetoni, causato da una dieta chetogenica, innesca una maggiore proliferazione cellulare nelle cripte intestinali, che può predisporre le cellule alla trasformazione cancerosa.
Le diete chetogeniche hanno effetti opposti nell'intestino tenue e nel colon
Sebbene una dieta chetogenica aumenti il rischio di cancro nell'intestino tenue, sembra avere un effetto protettivo nel colon.
"Hanno gestito i grassi della dieta in modo molto diverso", ha osservato Yilmaz. "L'intestino tenue ne ha assorbito ed elaborato una quantità di gran lunga maggiore; il profilo lipidico del colon è cambiato molto meno."
Le diverse funzioni dell'intestino tenue e del colon possono contribuire a spiegare gli effetti opposti: l'intestino tenue è la sede principale dell'assorbimento dei nutrienti, mentre il colon svolge un ruolo più importante nell'equilibrio idrico e nell'interazione con il microbiota intestinale.
"Sospetto che la risposta non riguardi solo le cellule di rivestimento stesse: l'ambiente immunitario locale ed il microbiota intestinale sono forti candidati, dato che il colon è la sede in cui questi sistemi sono più attivi", ha affermato Yilmaz. "Svelare quale di questi elementi svolga la funzione protettiva è una delle principali direzioni di ricerca".
Implicazioni per l'uso di diete chetogeniche ed integratori di chetoni
Le diete chetogeniche e gli integratori di chetoni vengono sempre più studiati come strategie terapeutiche per disturbi neurologici, malattie metaboliche e cancro.
Il nuovo studio illustra la relazione contesto-dipendente tra diete chetogeniche e rischio di cancro, evidenziando che le strategie alimentari non sono uguali per tutti.
Yilmaz ha osservato: "Affermare in modo indiscriminato che la dieta chetogenica sia buona o cattiva per il cancro è troppo semplicistico. Per chi ha una predisposizione genetica al cancro dell'intestino tenue, i nostri dati richiedono una rigorosa cautela ed un consulto con il proprio medico; per una persona sana, non sono motivo di allarme."
"C'è un crescente interesse nell'assumere chetoni direttamente, sotto forma di pillole o bevande, per ottenere i presunti benefici della dieta chetogenica senza seguirla", ha continuato. "Il nostro lavoro mette in guardia in tal senso."
Nella loro ricerca, la riduzione del rischio di cancro al colon associata a una dieta chetogenica era dovuta ai grassi alimentari, non ai chetoni. Yilmaz ha avvertito: "Non bisogna presumere che un integratore di chetoni riproduca gli effetti di una dieta chetogenica; biologicamente, potrebbero essere cose molto diverse".
ENGLISH
Researchers find the cancer-linked effects of keto diets may come from dietary fat rather than ketone bodies.
Ketogenic, or “keto”, diets were initially designed to help treat epilepsy but have risen in popularity as a strategy for weight-loss.
However, new research indicates that keto diets may increase the risk of cancer in the small intestine, and illustrates that this is “surprisingly” due to dietary fat, rather than an increase in ketones.
Diet and intestinal cancers
For decades, scientists have suspected that what we eat has an important influence on our risk of developing cancer, but identifying how dietary factors shape cancer risk has proved challenging.
“The gut is where diet and cancer meet most directly,” Dr. Ömer Yilmaz, a professor of biology at the Massachusetts Institute of Technology and senior author of the new study, told Technology Networks.
Stem cells in intestinal crypts—small glands in the epithelial lining of the small and large intestines—are responsible for renewing the gut lining, with complete renewal happening every few days. “The same adaptations that help the gut regenerate and repair itself can, if the timing is wrong or a cancer-predisposing mutation is present, tip a cell toward forming a tumor,” explained Yilmaz.
Intestinal crypt stem cells are “exquisitely sensitive” to what we eat, he said. Dietary factors, including fasting, caloric restriction, and high fat intake, can reprogram cellular homeostasis and influence cancer risk.
“The trade-off between regeneration and cancer is what drew me in [to study the relationship between dietary interventions and cancer], and ketogenic diets were a natural question because they're both popular and poorly understood in this context,” Yilmaz said.
Keto diets influence cellular metabolism
A keto diet is characterized by a very high intake of fat, a very low intake of carbohydrates, and normal or reduced protein intake.
“Starved of sugar, the body shifts to burning fat for fuel, and in the process the liver makes ketones, an alternative energy source,” explained Yilmaz. “The keto diet changes cellular metabolism on two fronts at once: it floods the body with fat to burn, and it raises ketones. Both of these have been claimed to matter for cancer, often in opposite directions.”
Ketone bodies, primarily β-hydroxybutyrate (BHB) and acetoacetate, are produced as a byproduct of fatty acid metabolism. BHB has been found to play both a cancer-suppressive and a cancer-promoting role, depending on the context. For example, BHB and its metabolic signaling pathway were found to suppress colorectal cancer risk by reducing crypt cell regeneration, but they have also been linked to increased metastasis in pancreatic cancer.
Dietary fats may influence cancer development through inflammatory, lipid metabolism, and oxidative stress pathways. However, the type of dietary fat is also an important factor, with saturated fats broadly seen to increase cancer risk and mono- and poly-unsaturated fats shown to have a potentially protective effect.
“If you want to know whether a diet helps or harms in cancer, you have to separate these effects rather than lumping them together as ‘keto’.” — Dr. Ömer Yilmaz.
“That separation turned out to be the crux of our study,” Yilmaz noted.
Exploring the paradox of ketogenic diets in cancer
Yilmaz and his colleagues fed mice engineered to have a higher predisposition to developing intestinal cancer either a ketogenic diet, a normal diet, or a high-fat/high-calorie obesogenic diet.
“The obesogenic high-fat diet was essential as a comparison,” Yilmaz said. “A ketogenic diet is high in fat and produces ketones and lowers insulin—three things bundled together. An obesogenic high-fat diet is also high in fat, but it doesn't drive the body into ketosis the same way, so putting the two side by side lets us ask the following: is it the fat, or is it the ketosis?”
The researchers tracked tumor formation and survival in the mice and performed single-cell RNA (scRNA) sequencing to characterize how diet modulated the biology of intestinal cells.
They found that mice on the obesogenic diet gained weight and were more likely to develop tumors in the small intestine than those on a control diet, and while they didn’t gain weight, mice on the ketogenic diet also developed tumors at a similar rate to those on the obesogenic diet.
“When both diets produced similar effects in a given tissue, that told us the fat—not the ketones—was the common driver,” said Yilmaz.
Increased dietary fat influences intestinal tumor formation
To use the large amounts of dietary fat in a ketogenic diet for energy, cells in the small intestine increase fatty acid oxidation. “This fat-burning powers the gut’s cells to divide more, and when they've taken a cancerous hit, to form tumors more readily,” Yilmaz explained.
When the team genetically blocked fatty acid oxidation, mice on the ketogenic diet showed prolonged survival, fewer tumors, and a lower tumor burden.
Further analysis pinpointed PPAR signaling as a critical upstream effector. PPAR proteins are activated by fatty acid oxidation and can trigger cells to divide more rapidly. When PPAR signaling was knocked out and the mice were fed a ketogenic diet, intestinal crypt cells showed reduced proliferation.
“The surprising part was what didn't matter: the ketones,” said Yilmaz.
As ketones had previously been identified as an important factor linking the keto diet and cancer, the researchers directly tested their effects.
“We switched their production off, forced it on, blocked the gut's ability to use them. In every case, the tumors were unchanged,” Yilmaz explained.
“Ketones had been cast as the important players... But the molecule everyone was watching turned out to be a bystander; the fat was doing the work.” — Dr. Ömer Yilmaz.
These findings indicate that increased fatty acid oxidation—not increased ketone production—caused by a ketogenic diet triggers increased cellular proliferation in intestinal crypts, which can tip cells toward becoming cancerous.
Ketogenic diets have opposite effects in the small intestine and the colon
While a ketogenic diet increased cancer risk in the small intestine, it appeared to have a protective effect in the colon.
“They handled the diet's fat very differently,” noted Yilmaz. “The small intestine took up and processed far more of it; the colon's fat profile changed much less.”
The differing roles of the small intestine and the colon may help to explain the opposing effects—the small intestine is the primary site of nutrient absorption, whereas the colon plays a greater role in water balance and interacting with the gut microbiome.
“I suspect the answer involves more than the lining cells themselves—the local immune environment and the gut microbiome are strong candidates, since the colon is where those systems are most active,” said Yilmaz. “Untangling which of those is doing the protecting is a major direction for us.”
Implications for the use of ketogenic diets and ketone supplements
Keto diets and ketone supplements are being increasingly explored as therapeutic strategies for neurological disorders, metabolic diseases, and cancer.
The new study illustrates the context-dependent relationship between keto diets and cancer risk, highlighting that dietary strategies are not one-size-fits-all.
Yilmaz noted that: “Blanket claims that keto is good or bad for cancer are too crude. For someone with an inherited risk of small-intestinal cancer, our data are a reason for genuine caution and a conversation with their doctor; for a healthy person, they're not cause for alarm.”
“There's growing interest in taking ketones directly, as pills or drinks, to capture keto's supposed benefits without the diet,” he continued. “Our work is a caution there.”
In their research, the reduced risk of colon cancer associated with a ketogenic diet was due to the dietary fat, not the ketones. Yilmaz warned: “You shouldn't assume a ketone supplement reproduces what a ketogenic diet does; biologically, they may be quite different things.”
Da:
https://www.technologynetworks.com/cancer-research/news/fats-not-ketones-shape-how-keto-diets-influence-cancer-risk-414874?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-_7Wcc2dNmERoAh5xvXU443VufCtI4Fm9B_HdFKORmP_oHR5qN51LnOthZUzG69s3AgKzUVFg9HZwbix4hlJ7qf4tNbavIIfy48ibzfvDlmAyTwdJQ&_hsmi=429553850&utm_content=429553850&utm_source=hs_email
Commenti
Posta un commento