Un adolescente affetto da encefalopatia epilettica dilatativa correlata al gene SCN2A ha camminato autonomamente per la prima volta dopo la terapia genica. / Teen With SCN2A-Related DEE Walked Independently for First Time After Gene Therapy

Un adolescente affetto da encefalopatia epilettica dilatativa correlata al gene SCN2A ha camminato autonomamente per la prima volta dopo la terapia genica. / Teen With SCN2A-Related DEE Walked Independently for First Time After Gene Therapy

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La terapia personalizzata con oligonucleotidi antisenso ha ridotto le crisi epilettiche e favorito lo sviluppo in due pazienti.

L'encefalopatia epilettica evolutiva correlata al gene SCN2A (DEE) è una forma rara e grave di epilessia infantile ed una delle cause più comuni di autismo monogenico. La condizione è causata da singole mutazioni del gene della subunità alfa del canale del sodio voltaggio-dipendente (SCN2A), che controlla il flusso di ioni sodio nei neuroni. Queste mutazioni promuovono un'eccitabilità cerebrale anomala, con conseguenti crisi epilettiche incontrollate, ritardi dello sviluppo, autismo, problemi motori e disturbi gastrointestinali. La maggior parte di queste mutazioni sono de novo (non ereditate da un genitore) ed insorgono spontaneamente.

I farmaci antiepilettici tradizionali sono spesso inefficaci e non affrontano la causa genetica alla base dell'encefalopatia epilettica dello sviluppo (DEE) correlata al gene SCN2A. Ora, un gruppo internazionale di ricercatori guidato dall'Università della California di San Diego e dal Rady Children's Institute for Genomic Medicine ha trattato due bambini affetti da questa patologia utilizzando una terapia genica personalizzata in base alla specifica mutazione del gene SCN2A di ciascun bambino. In due studi clinici separati, condotti su un singolo caso (n-of-1) nell'arco di due anni, i bambini, di nove e quattordici anni all'inizio degli studi, hanno mostrato una drastica riduzione della frequenza delle crisi epilettiche, oltre a progressi nello sviluppo, con effetti collaterali minimi. Gli studi, pubblicati il ​​21 luglio 2026 su Nature Medicine, aprono la strada all'applicazione su larga scala delle terapie personalizzate, passando da casi singoli a gruppi più ampi di pazienti con un profilo genetico simile.

Ogni persona possiede due copie di ogni gene e le mutazioni del gene SCN2A interessano solo una delle due copie. I ricercatori hanno creato brevi frammenti di DNA sintetici, chiamati oligonucleotidi antisenso allele-selettivi (ASO), in grado di riconoscere regioni innocue di DNA adiacenti alla mutazione responsabile della malattia in ciascun bambino.

"La terapia è specificamente progettata per colpire la diagnosi genetica del singolo individuo", ha affermato la ricercatrice principale Olivia Kim-McManus, MD, professoressa associata di neuroscienze presso la Facoltà di Medicina dell'UC San Diego, direttrice del Programma di Neurointerventistica di Precisione Rady presso il Rady Children's Hospital di San Diego e ricercatrice clinica e medico-scienziata presso il Rady Children's Institute for Genomic Medicine. "L'ASO modifica l'espressione genetica e le proteine ​​che vengono espresse".

L'iniezione degli ASO direttamente nel liquido cerebrospinale in anestesia ha silenziato la versione mutante del gene, consentendo al contempo all'altra copia del gene di funzionare normalmente.

La terapia è stata ripetuta ogni due o tre mesi, con ciascun bambino che fungeva da controllo per se stesso. I ricercatori hanno monitorato il numero di crisi epilettiche, l'uso di farmaci ed una serie di parametri evolutivi e comportamentali prima e dopo il trattamento. Dopo due anni, hanno riscontrato quanto segue:

Diminuzione della frequenza delle crisi epilettiche:

•  La paziente di nove anni, che soffriva di crisi epilettiche quasi ogni giorno, ha registrato una riduzione del 26% nella frequenza delle crisi.
• La paziente quattordicenne ha registrato una riduzione del 90% della frequenza delle crisi epilettiche, arrivando infine a trascorrere interi giorni senza crisi.

Riduzione del carico di farmaci:

• Entrambi i pazienti sono stati in grado di ridurre od interrompere l'assunzione di alcuni dei loro farmaci antiepilettici.

Progressi nello sviluppo:

• Entrambi i pazienti hanno mostrato miglioramenti nelle capacità linguistiche e motorie, nell'elaborazione sensoriale e nei comportamenti adattivi, con una riduzione dei comportamenti correlati all'autismo.
• Il paziente più anziano ha camminato autonomamente per la prima volta all'età di 15 anni.

Altri benefici per la salute:

• I problemi gastrointestinali cronici del paziente anziano sono migliorati, riducendo la necessità di farmaci.

Sicurezza:

• Non sono stati segnalati effetti collaterali gravi od eventi avversi correlati all'ASO.
• Gli esami di laboratorio di routine, gli elettrocardiogrammi (ECG) e gli elettroencefalogrammi (EEG) sono rimasti stabili.

"Abbiamo osservato cambiamenti a tutto campo, a dimostrazione che intervenire sulla causa genetica alla base del problema può produrre miglioramenti tangibili", ha affermato Kim-McManus.

Poiché la terapia agisce sull'espressione genica ma non modifica in modo permanente il codice genetico di base, deve essere somministrata a intervalli regolari. Durante la sperimentazione, la capacità del paziente anziano di camminare autonomamente ha iniziato a diminuire prima della somministrazione della dose successiva, quindi i ricercatori hanno modificato la frequenza di somministrazione con l'approvazione della FDA.

"Da allora, cammina autonomamente", ha affermato Kim-McManus. "Quando si pensa alla terapia di precisione in un'ottica personalizzata, non si può ottenere un risultato più personalizzato di questo."

Secondo lei, sebbene queste terapie siano ancora in fase sperimentale, forniscono un modello per tradurre rapidamente la genetica personalizzata in trattamenti, accelerando potenzialmente lo sviluppo di molte altre malattie neurologiche e non neurologiche causate da mutazioni di singoli geni.

"Sembra un'idea da film di fantascienza, alla Star Trek, ed è proprio l'impressione che mi facevano gli altri quando ho iniziato questo progetto", ha affermato Kim-McManus. "Ma ora che abbiamo dimostrato sicurezza ed efficacia, l'idea si sta diffondendo dal mondo accademico all'industria farmaceutica e biotecnologica, con un grande impatto."

ENGLISH

Personalized antisense oligonucleotide therapy reduced seizures and supported development in two patients.

SCN2A‑related developmental epileptic encephalopathy (DEE) is a rare, severe form of childhood epilepsy and one of the most common causes of monogenic autism. The condition is caused by single mutations to the sodium voltage-gated channel alpha subunit (SCN2A) gene, which controls the flow of sodium ions into neurons. These mutations promote abnormal brain excitability, resulting in uncontrolled seizures along with developmental delays, autism, movement problems and gastrointestinal issues. Most of these mutations are de novo (not inherited from a parent), and arise spontaneously.

Traditional anti-seizure medications are often ineffective and do not address the underlying genetic cause of SCN2A‑related DEE. Now, an international team of researchers led by University of California San Diego and Rady Children’s Institute for Genomic Medicine has treated two children with the condition using gene therapy tailored to each child’s specific SCN2A mutation. In two separate n-of-1 clinical trials over a two-year period, the children, aged nine and 14 at the beginning of their clinical studies, showed a dramatic drop in seizure frequency in addition to developmental gains, with minimal side effects. The studies, published on July 21, 2026 in Nature Medicine, pave the way for scaling personalized therapies from “one‑off” cases to larger groups of patients with similar genetic backgrounds.

Each person has two copies of every gene and SCN2A mutations affect only one of the gene's two copies. The researchers created short, synthetic pieces of DNA called allele-selective antisense oligonucleotides (ASOs) that recognize harmless regions of DNA sitting next to each child’s disease‑causing mutation.

“The therapy is deliberately designed to target the individual’s genetic diagnosis,” said principal investigator Olivia Kim‑McManus, MD, associate professor of neurosciences at UC San Diego School of Medicine, director of the Rady Precision Therapeutics Neuro-Interventional Program at Rady Children's Hospital San Diego and clinical investigator and physician-scientist at Rady Children’s Institute for Genomic Medicine. “The ASO modifies genetic expression and what proteins are expressed.”

Injecting the ASOs under anesthesia directly into spinal fluid silenced the mutant version of the gene while allowing the other copy of the gene to function normally.

The therapy was repeated every two to three months, with each child serving as their own control. The researchers tracked seizure counts, medication use and a range of developmental and behavioral measures before and after treatment. After two years, they found:

Decreases in seizure frequency:

•  The nine-year-old patient, who had seizures nearly every day, experienced a 26% drop in seizure frequency.
• The 14-year-old patient experienced a 90 % reduction in seizure frequency, eventually reaching stretches of seizure‑free days.

Reduced medication load:

• Both patients were able to cut back or stop some of their anti‑seizure drugs.

Developmental gains:

• Both patients showed improvements in language and motor skills, sensory processing and adaptive behaviors, with a reduction in autism‑related behaviors.
• The older patient walked independently for the first time at age 15.

Other health benefits:

• The older patient’s chronic gastrointestinal issues improved, requiring less medication.

Safety:

• No serious side‑effects or ASO‑related adverse events were reported.
• Routine lab tests, electrocardiograms (ECGs) and electroencephalograms (EEGs) remained stable.

“We’ve seen changes across the board, showing that targeting the root genetic cause can produce measurable improvement,” said Kim‑McManus.

Because the therapy affects gene expression but doesn’t permanently change the underlying genetic code, it must be administered at regular intervals. During the trial, the older patient’s ability to walk on his own began to wane before the next dose was administered, so the researchers adjusted the frequency of dosing with the approval of the FDA.

“Since then, he's been walking independently,” said Kim-McManus. “When we really think about precision therapy in a personalized way, you can't get more personalized than that.”

She says while these therapies are still investigational, they provide a model for rapidly translating personalized genetics into treatments, potentially accelerating development for many other neurological and non‑neurological diseases caused by single gene mutations.

“It’s like a sci-fi, Star Trek idea, and that's the look that I used to get when I was just starting this,” said Kim-McManus. “But now that we're on the other side showing safety and efficacy, the idea is spreading beyond academia to the pharma and biotech industry and having a big impact.”

Da:

https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/news/teen-with-scn2a-epilepsy-walked-independently-for-first-time-after-gene-therapy-414879?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-9kLU20nhfsSkZZ7g-nbVANG1oRp7Dk2lTdpLwo3x3eIQsn8mAMuikJdpChYG-Rb_eGENB0RHIMPBkand9RyG9dfzO7dCQ2ZhGWiBaGUotocsebbCA&_hsmi=429553850&utm_content=429553850&utm_source=hs_email