Un meccanismo che trova la sua collocazione ideale: i coniugati anticorpo-farmaco prendono di mira i tumori difficili da trattare. / Clicking into place: antibody–drug conjugates target difficult-to-treat tumors

 Un meccanismo che trova la sua collocazione ideale: i coniugati anticorpo-farmaco prendono di mira i tumori difficili da trattare. / Clicking into place: antibody–drug conjugates target difficult-to-treat tumors

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Un farmaco in grado di cambiare forma agisce sui tumori in diversi modi, migliorando l'esito della terapia oncologica nei topi.

I moderni farmaci antitumorali, che combinano farmaci antitumorali con proteine ​​che colpiscono specificamente le cellule cancerose, rappresentano una classe di farmaci relativamente nuova, spesso somministrata a pazienti per i quali la chemioterapia standard non ha avuto successo. Questi farmaci sono precisi, ma possono attaccare un solo tipo di bersaglio nella cellula cancerosa alla volta. Ciò ne limita l'efficacia contro i tumori che contengono più tipi di bersagli, eventualità che diventa più probabile con la progressione del tumore o con lo sviluppo di resistenza alle terapie convenzionali.

I ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis (Missouri, USA) hanno dimostrato, su modelli murini, la possibilità di aumentare l'efficacia di questi farmaci, noti come coniugati anticorpo-farmaco. Modificando farmaci già approvati dalla Food and Drug Administration statunitense, in modo che si autoassemblino nell'organismo ed attacchino più bersagli tumorali, i ricercatori hanno migliorato drasticamente l'efficacia di tali medicinali.

"Abbiamo dimostrato che quando due anticorpi mirati al cancro si legano tra loro all'interno del corpo, si accumulano nel tumore in modo più efficace e migliorano la risposta al trattamento", ha affermato Patrícia M. Ribeiro Pereira, PhD , professoressa assistente di radiologia presso WashU Medicine.

"C'è grande entusiasmo perché abbiamo dimostrato che non è necessario creare una piattaforma farmacologica completamente nuova per ogni bersaglio terapeutico", ha aggiunto Ribeiro Pereira. "Possiamo riutilizzare anticorpi già esistenti per migliorare i trattamenti."

Due farmaci in uno

Negli ultimi anni, i coniugati anticorpo-farmaco hanno rivoluzionato la cura del cancro, con 15 di questi farmaci approvati dal 2011 per il trattamento di leucemia e tumori al polmone, alla cervice uterina ed al seno, tra gli altri.

Questi farmaci combinano tre componenti, ognuno con un ruolo specifico. Il primo è un farmaco citotossico che uccide le cellule tumorali quando viene indirizzato verso la cellula corretta. Il secondo è un anticorpo proteico che si lega ai recettori specifici delle cellule tumorali, in modo che il farmaco agisca in modo mirato all'interno dei tumori e non attacchi i tessuti sani. Il terzo è una molecola di collegamento che unisce gli altri due componenti.

Poiché ogni farmaco può legarsi ad un solo anticorpo, questi coniugati sono altamente specifici ed attaccano solo le cellule che contengono i recettori appropriati. Ciò li rende molto efficaci nei tumori relativamente omogenei, ma la loro efficacia a lungo termine contro tumori più complessi con una diversità di tipi cellulari è limitata.

Ribeiro Pereira ed il suo gruppo hanno sviluppato un approccio per superare queste limitazioni utilizzando la cosiddetta chimica click, una tecnica che permette a molecole connettori adattabili di legarsi ad una varietà di altri composti per formare strutture molecolari intercambiabili in modo modulare. Hanno creato un apparato farmacologico autoassemblante in grado di aggiungere un secondo anticorpo, se necessario, raddoppiando così i tipi di recettori a cui può legarsi in un tumore.

Entrambi gli anticorpi utilizzati in questo studio sono approvati dalla FDA per le terapie antitumorali ed agiscono su recettori che controllano la crescita tumorale. Un anticorpo si lega al recettore EGFR, il secondo al recettore HER2. Un'altra forma di trattamento permette a due diversi tipi di anticorpi anti-HER2 di legarsi a diverse parti dello stesso recettore, favorendo così una loro azione sinergica più efficace.

Nei topi modello di tumori al pancreas, allo stomaco od al seno contenenti cellule che esprimevano recettori EGFR ed altre cellule che esprimevano recettori HER2, il gruppo di Ribeiro Pereira ha somministrato dapprima un anticorpo mirato all'EGFR od un anticorpo che si lega ad una porzione specifica del recettore HER2. Tutti gli anticorpi erano stati modificati con metà di una molecola "click" specializzata.

Circa un giorno dopo, il gruppo ha somministrato un secondo tipo di anticorpo anti-HER2, che si lega ad una porzione diversa del recettore, con un coniugato farmacologico e che trasportava anche il partner di reazione a scatto complementare. Una volta nell'organismo, i due anticorpi si sono uniti selettivamente. A seconda dell'approccio, il recettore HER2 poteva essere attaccato con un'efficacia doppia, oppure si potevano colpire contemporaneamente sia HER2 che EGRF. Entrambi gli approcci hanno sferrato un doppio colpo al tumore con il coniugato anticorpo-farmaco, rendendo il trattamento molto più efficace rispetto alle versioni approvate dalla FDA.

I marcatori radioattivi sviluppati dai colleghi di Ribeiro Pereira presso WashU Medicine hanno permesso al gruppo di visualizzare la quantità di farmaco legata alle cellule tumorali. Ribeiro Pereira ed il suo gruppo hanno scoperto che le cellule tumorali assorbivano quantità molto maggiori dei coniugati anticorpo-farmaco modificati rispetto a quanto avviene tipicamente con i coniugati anticorpo-farmaco da cui derivavano, probabilmente perché la chimica click promuove l'aggregazione degli anticorpi sulla superficie delle cellule tumorali, il che ne migliora l'internalizzazione da parte della cellula.

I tumori trattati con la nuova formulazione del farmaco hanno portato ad un significativo miglioramento della sopravvivenza: nel modello pancreatico, ben il 90% degli animali è sopravvissuto 120 giorni dopo il trattamento, mentre gli animali trattati con i coniugati anticorpo-farmaco standard sono sopravvissuti in media meno di 80 giorni. Il gruppo è stato inoltre in grado di ottimizzare la tecnica per ridurre l'accumulo non specifico del farmaco nel fegato.

Sebbene questo studio abbia testato il farmaco su modelli di cancro al pancreas, allo stomaco edal seno, Ribeiro Pereira ha affermato che i coniugati anticorpo-farmaco modificati hanno il potenziale per trattare molti tipi diversi di tumore e possibilmente molte altre malattie, comprese alcune che attualmente sono molto difficili da trattare con la medicina convenzionale. Le molecole di collegamento utilizzate in questo studio richiedono solo da uno a tre giorni per essere prodotte e consentono una maggiore flessibilità nella creazione di farmaci di precisione per i singoli pazienti grazie al versatile approccio della chimica click.

"Stiamo cercando di ottimizzare questo strumento per aiutare gli anticorpi a raggiungere tumori che normalmente sono molto difficili da trattare, come i tumori cerebrali", ha concluso Ribeiro Pereira. "È entusiasmante, perché il processo di sviluppo del farmaco non deve necessariamente ripartire da zero: possiamo utilizzare farmaci già approvati dalla FDA, il che potrebbe contribuire a portare più rapidamente trattamenti migliori in ambito clinico. Allo stesso tempo, l'approccio è sufficientemente flessibile da poter essere adattato a nuovi bersagli tumorali man mano che impariamo di più su ciò che determina la resistenza al trattamento."

ENGLISH

Shape-shifting drug hits tumors in multiple ways, improving cancer outcomes in mice.

Modern anticancer medications that combine tumor-fighting drugs with proteins that specifically target cancer cells are a relatively new class of drug, often given to patients for whom standard chemotherapy has not worked. The drugs are precise, but can attack only one kind of target in the cancer cell at a time. This limits their effectiveness against tumors containing multiple types of targets, which becomes more likely as a cancer progresses or as tumors become resistant to conventional therapies.

Researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis (MO, USA) have shown in mice that it is possible to increase the potential effectiveness of these drugs, which are known as antibody–drug conjugates. By modifying such drugs already approved by the U.S Food and Drug Administration so that they self-assemble in the body and attack more than one cancer target, the researchers dramatically improved the effectiveness of these medications.

“We’ve shown that when two cancer-targeting antibodies bind together inside the body, they accumulate at the tumor more effectively and improve treatment response,” shared Patrícia M. Ribeiro Pereira, PhD, an assistant professor of radiology at WashU Medicine.

“There is a lot of excitement here because we have shown that it isn’t necessary to create a whole new drug platform for each therapeutic target,” added Ribeiro Pereira. “We can repurpose antibodies that already exist to improve treatments.”

Two drugs in one

In recent years, antibody–drug conjugates have been transforming cancer care, with 15 such drugs approved since 2011 for leukemia and lung, cervical and breast cancer, among others.

The medications combine three components, each with a specialized role. One is the cytotoxic drug that kills a cancer cell when directed to the correct cell. Another is the antibody protein that binds to receptors unique to cancer cells, so that the drug acts specifically within tumors and does not attack healthy tissue. The third is a linking molecule that connects the other two components.

Because each drug can be attached to only one antibody partner, these conjugates are highly specific and attack only cells containing the appropriate receptors. This makes them very effective in relatively homogeneous tumors, but their long-term effectiveness against more complex tumors with a diversity of cell types is limited.

Ribeiro Pereira and her team developed an approach to overcome these limitations using what’s known as click chemistry, a technique that enables adaptable connector molecules to click into a variety of other compounds to form interchangeable molecular structures in a modular way. They created a self-assembling drug apparatus that could tack on a second antibody if needed, thereby doubling the receptor types it could bind to in a tumor.

Both antibodies used in this study are FDA-approved for cancer therapies and target receptors that control tumor growth. One antibody binds to the EGFR receptor; the second, to the HER2 receptor. Another form of the treatment allows two different types of HER2 antibody to bind to different parts of the same receptor, which helps them work together more effectively.

In mice modeling pancreatic, gastric or breast cancer tumors containing cells that expressed EGFR receptors and other cells that expressed HER2 receptors, Ribeiro Pereira’s team first administered an antibody targeting either EGFR or an antibody that binds to a particular portion of the HER2 receptor. The antibodies had all been engineered with one-half of a specialized ‘click’ molecule.

About a day later, the team administered a second type of the HER2 antibody, that binds to a different portion of that receptor, with a drug conjugate and that also carried the complementary click partner. Once in the body, the two antibodies then selectively snapped together. Depending on the approach, the HER2 receptor could be attacked twice as effectively, or both HER2 and EGRF could be targeted at the same time. Both approaches gave the tumor a one-two punch of antibody–drug conjugate — and it made the treatment far more effective than the FDA-approved versions.

Radioactive tags developed by Ribeiro Pereira’s colleagues at WashU Medicine enabled the team to visualize how much drug bound to tumor cells. Ribeiro Pereira and her team found that tumor cells took up much higher amounts of the modified antibody–drug conjugates than is typical for the antibody–drug conjugates that they were derived from, possibly because the click chemistry promotes clustering of antibodies on the cancer cell surface, which enhances internalization by the cell.

Tumors treated with the new form of the drugs resulted in significantly improved survival: as much as 90% of the animals survived 120 days after treatment in the pancreatic model, where animals treated with standard antibody–drug conjugates survived less than 80 days on average. The team also was able to optimize the technique to reduce off-target accumulation of the drug in the liver.

While this study tested the drug in pancreatic, gastric and breast cancer models, Ribeiro Pereira said the modified antibody–drug conjugates have the potential to treat many different tumor types and possibly many other diseases, including some that are currently very difficult to treat with conventional medicine. The linking molecules used in this study only take one to three days to manufacture and allow for greater flexibility when creating precision medicines for individual patients because of the versatile click chemistry approach.

“We’re trying to optimize this tool to help antibodies reach tumors that are normally very difficult to treat, such as brain tumors,” Ribeiro Pereira concluded. “It’s exciting, because the drug development process doesn’t need to start from the beginning — we can use drugs that are already FDA-approved, which could help bring improved treatments to the clinic more quickly. At the same time, the approach is flexible enough to be adapted to new cancer targets as we learn more about what drives treatment resistance.”

Da:

https://www.biotechniques.com/cancer-research/clicking-into-place-antibody-drug-conjugates-target-difficult-to-treat-tumors/?utm_campaign=BioTechniques%20-%20Daily%20NL&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz--w7Bf_5LH1xSDZUe99FauA4FGAxs6C_UnnOMQp6m5V_ZNynICKwhT7tKoCzk8cc6Aj1TxLercXySCl2JzVVqkRTmJqvir5Wi2T0BkezHz0px24KmA&_hsmi=429823434&utm_content=429815383&utm_source=hs_email