Una nuova terapia epigenetica mirata alla leucemia mieloide acuta resistente al trattamento e con mutazione del gene TP53. / Novel Epigenetic Therapy Targets Treatment-Resistant and TP53-Mutant AML

Una nuova terapia epigenetica mirata alla leucemia mieloide acuta resistente al trattamento e con mutazione del gene TP53. / Novel Epigenetic Therapy Targets Treatment-Resistant and TP53-Mutant AML

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I risultati di uno studio preclinico condotto dai ricercatori dell'MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas hanno dimostrato che una terapia epigenetica sperimentale chiamata NTX-301 si è rivelata efficace nel trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA) resistente, attivando la via di segnalazione Hippo, una via di soppressione tumorale collegata alla crescita del cancro ed alla resistenza ai farmaci.

Nei modelli preclinici, l'agente ipometilante (HMA) NTX-301 si è dimostrato più efficace della terapia standard con agenti ipometilanti e ha mantenuto l'attività antileucemica nella leucemia mieloide acuta (LMA) resistente al trattamento e con mutazione del gene TP53. Il gruppo ha inoltre scoperto che la terapia attiva la via di segnalazione Hippo attraverso modifiche epigenetiche mirate, rivelando un meccanismo precedentemente sconosciuto che potrebbe contribuire ai suoi effetti antileucemici.

"Le cellule leucemiche sono straordinariamente adattabili e spesso trovano nuove vie per sopravvivere dopo il trattamento", ha affermato Michael Andreeff, MD, PhD, professore di medicina presso l'MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas e co-responsabile della ricerca. "Questi risultati suggeriscono che NTX-301 potrebbe interrompere simultaneamente diversi di questi meccanismi di sopravvivenza, riattivando al contempo le vie che normalmente limitano la crescita cellulare. Questo duplice effetto potrebbe contribuire a spiegare perché NTX-301 è rimasto attivo in alcune delle forme di leucemia mieloide acuta più resistenti alla terapia".

I risultati suggeriscono una potenziale nuova strategia per i pazienti la cui malattia recidiva dopo la terapia di prima linea, inclusi quelli con mutazioni del gene TP53, una delle forme di leucemia mieloide acuta (LMA) a più alto rischio. Andreeff, insieme al professore di leucemia e co-responsabile dello studio Bing Z. Carter, PhD, e ai suoi colleghi, ha pubblicato i risultati delle proprie ricerche su Clinical Cancer Research , in un articolo intitolato " Il nuovo agente ipometilante NTX-301 riprogramma le vie di segnalazione epigenetica e Hippo ed esibisce attività preclinica nella LMA resistente al venetoclax e con mutazione del gene TP53 ".

Gli agenti ipometilanti di prima generazione, tra cui la 5-azacitidina (5-AZA) e la decitabina (DAC), sono utilizzati come trattamento clinico standard per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mieloidi displastiche (SMD), scrivono gli autori. La combinazione degli agenti ipometilanti con l'inibitore di BCL-2 venetoclax ha ulteriormente migliorato gli esiti per i pazienti.

"Le combinazioni di agenti ipometilanti (HMA) e dell'inibitore di BCL-2 venetoclax (VEN) si sono affermate come terapie di prima linea per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA), ottenendo elevati tassi di risposta", hanno affermato. Tuttavia, sebbene tale terapia combinata funzioni bene inizialmente, la resistenza e le recidive rimangono frequenti.

La sfida è particolarmente significativa nella leucemia mieloide acuta (LMA) con mutazioni nel  gene TP53, che normalmente aiuta le cellule a rispondere ai danni ed a prevenire una crescita incontrollata. Quando questo gene è mutato, le cellule leucemiche possono diventare resistenti alla terapia e più difficili da eliminare. "...la maggior parte dei pazienti alla fine ha una ricaduta, in particolare quelli con mutazioni del TP53 ", hanno continuato i ricercatori.

Sono stati compiuti sforzi per sviluppare HMA migliorati e più efficaci, hanno osservato, e NTX-301 è uno di questi HMA di nuova generazione. Ma, come hanno sottolineato, "...precedenti studi preclinici su NTX-301 nella leucemia sono stati condotti principalmente su linee cellulari e modelli di xenotrapianto... la sua attività in contesti resistenti alla terapia non è stata indagata". E sebbene uno studio di Fase I (NCT04167917) sull'agente orale NTX-301 in pazienti con AML e MDS sia stato completato, il gruppo ha osservato nel suo articolo che lo studio non è ancora stato pubblicato.

Nel loro studio preclinico recentemente pubblicato, i ricercatori hanno valutato NTX-301 su diversi modelli preclinici di leucemia mieloide acuta (LMA) resistente al trattamento, inclusi modelli di xenotrapianto derivati ​​da pazienti (PDX) affetti da LMA con resistenza acquisita. I loro risultati hanno dimostrato che la terapia con NTX-301 ha ridotto in modo più efficace la sopravvivenza delle cellule leucemiche rispetto all'azacitidina (AZA), un agente ipometilante comunemente utilizzato.

È importante sottolineare che NTX-301 è rimasto attivo nelle cellule leucemiche che avevano già sviluppato resistenza sia alla terapia ipometilante che al venetoclax, e ha dimostrato attività antileucemica in  modelli di leucemia mieloide acuta (LMA) con mutazione di TP53. In combinazione con venetoclax in campioni di leucemia resistenti, NTX-301 ha prodotto effetti antileucemici più marcati rispetto a ciascun trattamento somministrato singolarmente. La combinazione si è dimostrata efficace non solo contro i blasti leucemici, ma anche contro le cellule staminali e progenitrici leucemiche, che si ritiene contribuiscano alla persistenza e alla recidiva della malattia.

In sintesi, hanno scritto: "Dal punto di vista terapeutico, NTX-301 è più potente di 5-AZA nelle cellule di leucemia mieloide acuta (LMA) con diversi background genetici, è attivo nelle cellule di LMA con resistenza acquisita a HMA o VEN, che sovraesprimono i fattori di resistenza a VEN MCL-1 o BCL-2A1, e nelle cellule di LMA isogeniche con delezioni/mutazioni di TP53 in vitro e in vivo in modelli di xenotrapianto, mostra attività contro i blasti di LMA e le cellule staminali/progenitrici di pazienti resistenti/recidivati ​​da terapie a base di VEN e con mutazioni di TP53 in vitro e in vivo in modelli PDX resistenti a VEN/DAC, e potenzia l'attività di VEN."

Per comprendere perché NTX-301 si sia dimostrato più efficace dei farmaci esistenti, i ricercatori hanno analizzato le modifiche nella metilazione del DNA, un processo in grado di attivare o disattivare i geni senza alterare il codice genetico sottostante. A differenza delle attuali terapie ipometilanti, che agiscono in modo generalizzato sulla metilazione del DNA, NTX-301 si è concentrato su un insieme più selettivo di geni e vie metaboliche, tra cui la via di segnalazione Hippo, che funge da regolatore naturale della crescita cellulare.

NTX-301 ha aumentato l'attività dei geni chiave della via di segnalazione Hippo, riducendo al contempo l'attività di YAP, una proteina frequentemente associata alla sopravvivenza delle cellule tumorali, alla resistenza al trattamento e alla staminalità. Questi risultati suggeriscono che la riattivazione della via di segnalazione Hippo potrebbe essere un motivo importante per cui la terapia è rimasta efficace nei modelli di leucemia resistente e potrebbe rappresentare una nuova strategia per superare la resistenza al trattamento nella leucemia mieloide acuta (LMA). "Nel complesso, i nostri dati suggeriscono che NTX-301 presenta attività antileucemiche più potenti rispetto agli attuali agenti ipometilanti (HMA) e agisce in sinergia con VEN nelle cellule staminali/progenitrici di LMA resistenti a VEN e con mutazione di TP53 ", ha concluso il team.

Sono necessari ulteriori studi per determinare se questi risultati si traducano in benefici per i pazienti e per identificare quali popolazioni potrebbero trarne maggior vantaggio. I risultati suggeriscono che i pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante, malattia resistente al venetoclax e mutazioni del gene TP53 potrebbero rappresentare gruppi importanti per future valutazioni cliniche. "Nel complesso, i numerosi bersagli di NTX-301 identificati in questo studio, il suo nuovo meccanismo d'azione e la sua attività superiore contro la LMA resistente al venetoclax e con mutazioni del gene TP53 rispetto al 5-AZA, giustificano il futuro sviluppo clinico", hanno osservato i ricercatori. "Considerati i solidi dati preclinici nella LMA con mutazioni del gene TP53 e il bisogno clinico insoddisfatto, questo dovrebbe essere un gruppo target primario nel prossimo studio clinico."

Carter ha affermato: "Un aspetto incoraggiante di questo studio è che ha identificato sia una potenziale opportunità terapeutica sia una spiegazione biologica della sua possibile efficacia. I risultati forniscono una base razionale per il proseguimento dello sviluppo clinico e suggeriscono che intervenire sulla via di segnalazione Hippo potrebbe contribuire a contrastare la resistenza al trattamento nella leucemia mieloide acuta."

ENGLISH

The results of a preclinical study by researchers at the University of Texas MD Anderson Cancer Center have found that an investigational epigenetic therapy called NTX-301 remained effective in treatment-resistant acute myeloid leukemia (AML) by activating the Hippo pathway, a tumor-suppressing pathway linked to cancer growth and drug resistance.

In preclinical models, the hypomethylating agent (HMA) NTX-301 was more effective than standard hypomethylating agent therapy and retained anti-leukemia activity in treatment-resistant and TP53-mutant AML. The team also found that the therapy activated the Hippo pathway through targeted epigenetic changes, revealing a previously unrecognized mechanism that may contribute to its anti-leukemia effects.

“Leukemia cells are remarkably adaptable and often find new pathways to survive after treatment,” said Michael Andreeff, MD, PhD, professor of medicine at the University of Texas MD Anderson Cancer Center and research co-lead. “These findings suggest NTX-301 may disrupt several of those survival mechanisms simultaneously while reactivating pathways that normally restrain cell growth. That dual effect could help explain why NTX-301 remained active in some of the most therapy-resistant forms of AML.”

The findings suggest a potential new strategy for patients whose disease relapses after frontline therapy, including those with TP53 mutations, one of the highest-risk forms of AML. Andreeff, together with leukemia professor and study co-lead Bing Z. Carter, PhD, and colleagues, reported on their studies in Clinical Cancer Research, in a paper titled “The novel hypomethylating agent NTX-301 reprograms epigenetic and Hippo signaling pathways and exhibits preclinical activity in venetoclax-resistant and TP53-mutant AML.”

First-generation hypomethylating agents, including 5-azacytidine (5-AZA) and decitabine (DAC), are used as standard clinical care for patients with AML and myeloid dysplastic syndromes (MDS), the authors wrote. Combining HMAs with the BCL-2 inhibitor venetoclax has further improved outcomes for patients.

“Hypomethylating agent (HMA) and the BCL-2 inhibitor venetoclax (VEN) combinations have evolved into frontline therapies for patients with acute myeloid leukemia (AML), yielding high response rates,” they stated. However, while such combination therapy works well initially, resistance and relapse remain common.

The challenge is particularly significant in AML with mutations in the TP53 gene, which normally helps cells respond to damage and prevent uncontrolled growth. When that gene is mutated, leukemia cells can become resistant to therapy and more difficult to eliminate. “… most patients ultimately relapse, particularly those with TP53 mutations,” the researchers continued.

Efforts have been made to develop improved and more effective HMAs, they noted, and NTX-301 is such a next-generation HMA. But as they pointed out, “… previous reports of NTX-301 preclinical studies in leukemia were conducted primarily in cell lines and xenograft models … its activities in therapy-resistant settings have not been investigated.” And while a Phase I study (NCT04167917) of the oral agent NTX-301in patients with AML and MDS has been completed, the team noted in their paper that the study has not yet been reported.

For their newly reported preclinical study, the researchers evaluated NTX-301 across multiple preclinical models of treatment-resistant AML, including patient-derived xenograft (PDX) models of AML with acquired resistance. Their results showed that NTX-301 therapy consistently reduced leukemia cell survival more effectively than azacitidine (AZA), a commonly used hypomethylating agent.

Importantly, NTX-301 remained active in leukemia cells that had already developed resistance to both hypomethylating therapy and venetoclax, and demonstrated anti-leukemia activity in TP53-mutant AML models. When combined with venetoclax in resistant leukemia samples, NTX-301 produced stronger anti-leukemia effects than either treatment alone. The combination was effective not only against leukemia blasts but also against leukemia stem and progenitor cells, which are believed to contribute to disease persistence and relapse.

In summary, they wrote, “Therapeutically, NTX-301 is more potent than 5-AZA in AML cells with various genetic backgrounds, is active in AML cells with acquired resistance to HMA or VEN, overexpressing VEN-resistant factors MCL-1 or BCL-2A1, and in isogenic AML cells with TP53 deletions/mutations in vitro and in vivo in xenograft models, exhibits activities against AML blasts and stem/progenitor cells from patients resistant to/relapsed from VEN-based therapies and with TP53 mutations in vitro and in vivo VEN/DAC-resistant PDX models, and enhances VEN activity.”

To understand why NTX-301 appeared more effective than existing drugs, researchers analyzed changes in DNA methylation, a process that can switch genes on or off without altering the underlying genetic code. Unlike current hypomethylating therapies, which broadly affect DNA methylation, NTX-301 focused on a more selective set of genes and pathways, including the Hippo pathway, which functions as a natural cell growth regulator.

NTX-301 increased activity of key Hippo pathway genes while reducing activity of YAP, a protein frequently linked to cancer cell survival, treatment resistance, and stemness. These findings suggest Hippo pathway reactivation may be an important reason the therapy remained effective in resistant leukemia models and could represent a new strategy for overcoming treatment resistance in AML. “Collectively, our data suggest that NTX-301 exhibits more potent anti-leukemia activities compared to current HMAs and synergizes with VEN in VEN-resistant and TP53-mutant AML and AML stem/progenitor cells,” the team concluded.

Additional studies are needed to determine whether these results translate to patients and to identify which populations may benefit most. The findings suggest that patients with relapsed AML, venetoclax-resistant disease, and TP53 mutations may be important groups for future clinical evaluation. “Taken together, the numerous NTX-301 targets identified here, its novel mechanism of action, and its superior activity against VEN-resistant and TP53-mutant AML compared to 5-AZA, warrant the future clinical development,” the investigators noted. “Given the strong preclinical data in TP53-mutant AML and the unmet clinical need, this should be a primary target group in the next clinical trial.”

Carter said, “An encouraging aspect of this study is that it identified both a potential therapeutic opportunity and a biological explanation for why it may be effective. The results provide a rationale for continued clinical development and suggest that targeting Hippo signaling may help address treatment resistance in AML.”

Da:

https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/novel-epigenetic-therapy-targets-treatment-resistant-and-tp53-mutant-aml/?_hsenc=p2ANqtz-8Wg4xdhYrfzc-peBs0T8HgBrNHajGwdPqwpIV4yx0M2WLQVegXo4BDFuIhbqxc2uEOMKK7hEmvse8VKYb37PBp6vj_pyqFeiHtsAVxLe6twV-6SfE&_hsmi=428535511