Una proteina protegge contro i grovigli di tau e la perdita sinaptica in un modello murino di tauopatia / Protein Protects Against Tau Tangles, Synaptic Loss in Mouse Model of Tauopathy

Una proteina protegge contro i grovigli di tau e la perdita sinaptica in un modello murino di tauopatia / Protein Protects Against Tau Tangles, Synaptic Loss in Mouse Model of Tauopathy

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Un eccesso di proteina SORLA protegge da numerosi processi biologici legati alla formazione di grovigli di tau ed alla progressione della neurodegenerazione. Tra questi, la riduzione dell'aggiunta di troppi gruppi fosfato alla proteina tau, nota come iperfosforilazione. In queste immagini bioptiche, una minore quantità di proteina tau fosforilata – colorata di verde – si è accumulata nel campione inferiore, che sovraesprime SORLA.  /  An overabundance of SORLA protein protects against a number of biological processes linked to the formation of tau tangles and progression of neurodegeneration. These include reducing the addition of too many phosphate groups to tau, known as hyperphosphorylation. In these biopsy images, less phosphorylated tau—stained to appear green—has accumulated in the bottom sample overexpressing SORLA.

La malattia di Alzheimer (AD) e molte altre forme di neurodegenerazione condividono un colpevole comune. In queste malattie, le proteine ​​tau, che normalmente stabilizzano i filamenti di microtubuli neuronali all'interno delle reti del sistema nervoso, formano invece nodi nocivi ed interrompono gradualmente i circuiti che altrimenti preserverebbero.

Gli scienziati del Sanford Burnham Prebys hanno ora dimostrato che una proteina diversa, nota come SORLA, offre protezione contro gli effetti di questi circuiti letali. I risultati dello studio condotto sui topi suggeriscono che la ricerca futura potrebbe portare a nuovi trattamenti in grado di potenziare la capacità di questa proteina di difendere il cervello.

Timothy Huang, PhD, professore assistente presso il Center for Neurologic Diseases del Sanford Burnham Prebys, è l'autore senior e corrispondente dell'articolo pubblicato dal team su Science Advances , intitolato " SORLA up-regulation suppresses pathological effects in aged tauopathy mouse brain ", in cui si conclude che "Questi risultati rivelano un ruolo protettivo per SORLA in molteplici aspetti della patogenesi della tauopatia e ne evidenziano il potenziale come bersaglio terapeutico".

Normalmente, le proteine ​​tau si trovano in tutto il cervello e nel sistema nervoso, contribuendo a mantenere la forma e la struttura delle nostre connessioni neuronali. Ma in alcune malattie, tra cui il morbo di Alzheimer, le proteine ​​tau si aggregano all'interno delle cellule nervose, formando quelli che sono noti come grovigli di tau. Questi grovigli tossici sono collegati al deterioramento cognitivo ed alla morte delle cellule nervose in malattie note come tauopatie. "Nel morbo di Alzheimer, le placche di beta-amiloide (Aβ) e i grovigli neurofibrillari (NFT) composti da tau iperfosforilata si accumulano nel cervello", hanno spiegato gli autori.

Il nuovo studio si è concentrato sulle capacità protettive della proteina nota come SORLA. "Il ruolo del recettore di traffico SORLA (recettore correlato alla sortilina contenente ripetizioni di classe A del recettore LDLR) nella riduzione dei livelli di Aβ è ben consolidato", hanno continuato i ricercatori. "...tuttavia, si sa relativamente poco su come e se SORLA possa potenzialmente influenzare la patologia tau in vivo ".

Timothy Huang ha aggiunto: "Negli ultimi 15 o 20 anni, numerosi dati provenienti dal nostro laboratorio e da altri gruppi hanno dimostrato che SORLA può sopprimere una delle caratteristiche distintive della malattia di Alzheimer: la generazione e l'accumulo di beta-amiloide. Tuttavia, si sapeva molto poco sull'eventuale effetto di SORLA sugli aggregati di proteina tau, l'altro aspetto della malattia di Alzheimer."

Gli autori hanno osservato che SORLA è espresso sia nei neuroni che nelle cellule gliali del cervello di topi ed umani. Per il loro studio appena pubblicato, il gruppo ha iniziato incrociando topi che producono una quantità extra di proteina SORLA umana con topi PS19 (P301S) che sviluppano grovigli di proteina tau, atrofia cerebrale e deficit cognitivi. Questo nuovo modello murino ha permesso di condurre esperimenti per determinare gli effetti di SORLA sull'accumulo della proteina tau e sui danni che ne derivano.

I loro studi hanno dimostrato che un eccesso di proteina SORLA protegge da una serie di processi biologici legati alla formazione di grovigli di tau e alla progressione della neurodegenerazione. Tra questi, la riduzione dell'aggiunta di troppi gruppi fosfato alla proteina tau, nota come iperfosforilazione, e la capacità della proteina tau deformata di fungere da "semi" che attraggono altra proteina tau e formano aggregati. Questa protezione si estende anche alla preservazione delle sinapsi a livello della giunzione tra i neuroni e alla capacità del cervello di regolare questi punti di connessione, fenomeno noto come plasticità sinaptica. "Utilizzando approcci complementari, dimostriamo che la sovraespressione di SORLA attenua l'allargamento ventricolare, la fosforilazione e la formazione di "semi" di tau, la perdita sinaptica, la compromissione della plasticità sinaptica e l'iperattivazione gliale nel cervello dei topi PS19", ha scritto il team in sintesi.

"Quando si aumenta l'espressione di SORLA, è possibile sopprimere gli effetti negativi riscontrati nelle tauopatie", ha affermato il primo autore Huijie Huang, PhD, ricercatore presso il laboratorio Huang del Sanford Burnham Prebys. "Abbiamo riscontrato una minore atrofia cerebrale e un minore accumulo di proteina tau, il che è stato molto entusiasmante da osservare".

Poiché alcune persone presentano mutazioni che disattivano il gene che codifica per SORLA,  Sorl1, gli scienziati hanno voluto confrontare gli effetti di una quantità eccessiva di SORLA con quelli della sua totale assenza. I test sui topi geneticamente modificati per essere privi di  Sorl1  hanno rivelato un quadro ben diverso. "Si è scoperto che era vero il contrario quando abbiamo eliminato la capacità di produrre le proteine ​​SORLA", ha affermato Timothy Huang. "La mancanza di SORLA ha aggravato gli effetti dannosi osservati nelle tauopatie".

Per capire in che modo un eccesso od una carenza di SORLA potessero migliorare od aggravare le malattie caratterizzate da grovigli di proteina tau, il gruppo di ricerca ha utilizzato una combinazione di tecniche di sequenziamento per rilevare i livelli di tutte le proteine ​​e l'espressione genica in ogni cellula, nonché per mappare la relazione spaziale tra RNA e proteine ​​all'interno del tessuto cerebrale. Gli scienziati hanno scoperto che un'elevata espressione di SORLA impediva le problematiche alterazioni nella produzione di proteine ​​nelle sinapsi tra i neuroni, sopprimendo al contempo altri fattori che contribuiscono alla progressione della tauopatia. Hanno anche osservato che un eccesso di SORLA attenuava i modelli di espressione genica correlati alla malattia nelle cellule cerebrali note come cellule gliali, che supportano e proteggono i neuroni in diversi modi. "Una scoperta particolarmente rilevante su cui possiamo basarci è l'aumento dell'espressione di un membro della famiglia dei recettori plexina-B in assenza di SORLA", ha affermato Huijie Huang.

"Esistono farmaci unici in grado di agire su questa classe di recettori, che potremmo applicare alle demenze correlate alla proteina tau", ha suggerito Tim Huang. "Una possibile direzione futura è quella di riutilizzare questi farmaci per contrastare l'iperattivazione delle cellule gliali e forse invertire alcuni dei fenotipi delle tauopatie".

Gli scienziati vogliono anche comprendere meglio cosa accade in ogni singolo tipo di cellula quando l'espressione di SORLA viene aumentata o diminuita. "Sebbene non sia possibile determinare in modo specifico come la modulazione di SORLA specifica per le cellule possa influenzare la proteina tau utilizzando i modelli di sovraespressione/delezione transgenica globale qui impiegati, siamo interessati a caratterizzare ulteriormente gli effetti specifici di SORLA sulla proteina tau nei neuroni e l'entità della modulazione di SORLA sulle cellule gliali nell'influenzare la patologia tau complessiva", hanno affermato. Il team prevede di trapiantare neuroni o cellule gliali umane nel cervello dei topi per studiare gli effetti delle diverse mutazioni di SORLA.

"Le cellule dei topi e le cellule umane sono diverse", ha affermato Tim Huang. "Dato che stiamo studiando una malattia umana, è più utile poter osservare la modulazione e la disfunzione di SORLA nel contesto di una cellula umana all'interno di un ambiente cerebrale malato."

Questa ricerca in corso rivelerà maggiori conoscenze sulla capacità di SORLA di proteggere dagli effetti tossici degli aggregati di proteina tau e su come sviluppare nuovi trattamenti o riadattare terapie esistenti a beneficio dei pazienti affetti dal morbo di Alzheimer e da altre forme di demenza correlate alla proteina tau.

ENGLISH

Alzheimer’s disease (AD) and many other forms of neurodegeneration share a common culprit. In these diseases, tau proteins that normally stabilize neuronal microtubule filaments within nervous system networks instead form noxious knots and gradually disrupt the circuits they would otherwise preserve.

Scientists at Sanford Burnham Prebys have now shown that a different protein known as SORLA offers protection against the effects of these lethal loops. The results of the researcher’s’ study in mice suggests that future research may yield new treatments capable of boosting this protein’s ability to defend the brain.

Timothy Huang, PhD, assistant professor in the Center for Neurologic Diseases at Sanford Burnham Prebys, is senior and corresponding author of the team’s published paper in Science Advances, titled “SORLA up-regulation suppresses pathological effects in aged tauopathy mouse brain,” in which they concluded “These findings reveal a protective role for SORLA in multiple aspects of tauopathy pathogenesis and highlight its potential as a  therapeutic target.”

Normally, tau proteins are found throughout the brain and nervous system, helping to maintain the shape and structure of our neuronal wiring. But in certain diseases, including Alzheimer’s disease, tau proteins clump together inside nerve cells, forming what are known as tau tangles. These toxic tangles are linked to cognitive impairment and nerve cell death in diseases known as tauopathies. “In AD, amyloid-β (Aβ) plaques and neurofibrillary tangles (NFTs) comprising hyperphosphorylated tau accumulate in brain,” the authors explained.

The new study focused on the safeguarding capabilities of protein known as SORLA. “A role for the trafficking receptor SORLA (Sortilin-related receptor containing LDLR class A repeats) in reducing Aβ levels has been well established,” the investigators continued. “… however, relatively little is known with respect to whether and how SORLA can potentially affect tau pathology in vivo.”

Timothy Huang added, “In the last 15 or 20 years, considerable data has come out from our lab and other groups showing that SORLA can suppress one of the hallmarks of Alzheimer’s disease—amyloid-beta generation and accumulation. Very little was known, however, about whether SORLA affected the tau tangles reflected on the other side of the coin in Alzheimer’s disease.”

SORLA is expressed in both neurons and glia in mouse and human brain, the authors noted. For their newly reported study the team began by crossbreeding mice that produce extra human SORLA protein, with PS19 (P301S) mice that develop tau tangles, brain atrophy and cognitive deficits. This new mouse model enabled experiments to determine SORLA’s effects on tau protein buildup and its resulting harms.

Their studies showed that an overabundance of SORLA protein protected against a number of biological processes linked to the formation of tau tangles and progression of neurodegeneration. These include reducing the addition of too many phosphate groups to tau—known as hyperphosphorylation—and the ability of misshapen tau to serve as “seeds” that attract more tau and form clumps. This protection also extended to preservation of the synapses at the junction between neurons and the brain’s ability to adjust these connection points—which is called synaptic plasticity. “Using complementary approaches, we show that SORLA overexpression attenuates ventricular enlargement, tau phosphorylation and seeding, synaptic loss, impaired synaptic plasticity, and glial hyperactivation in the PS19 mouse brains,” the team wrote in summary.

“When you upregulate SORLA, you can suppress the negative effects found in tauopathies,” said first author Huijie Huang, PhD, a staff scientist in the Huang lab at Sanford Burnham Prebys. “We found there was less brain atrophy and less tau accumulation, which was very exciting to see.”

Because some people have mutations that disable the gene carrying the code for SORLA, Sorl1, the scientists wanted to compare the outcome of having extra SORLA to having none of it at all. Tests of mice genetically modified to lack Sorl1 told a very different story. “The opposite turned out to be true when we deleted the ability to produce SORLA proteins,” said Timothy Huang. “A lack of SORLA exacerbated the harmful effects observed in tauopathies.”

To address how extra SORLA or a lack of SORLA were either ameliorating or aggravating diseases featuring tau tangles, the research team used a combination of sequencing techniques capturing the levels of all proteins and gene expression in each cell, as well as mapping the spatial relationship of RNA and proteins within brain tissue. The scientists found that upregulated SORLA prevented problematic protein production changes in the synapses between neurons while also suppressing other drivers of tauopathy disease progression. They also observed that extra SORLA tamped down on disease-related gene expression patterns in brain cells known as glial cells that support and protect neurons in many ways. “One particularly notable finding that we can build on is the upregulation of a member of the plexin-B family of receptors in the absence of SORLA,” said Huijie Huang.

“There are unique drugs that can target this class of receptors that we may be able to apply to tau-related dementia disorders,” suggested Tim Huang. “One potential future direction is to repurpose these drugs to target overactivation of glial cells and perhaps reverse some of the phenotypes in tauopathies.”

The scientists also want to better understand what happens in each individual cell type when they upregulate or downregulate SORLA. “While it is not possible to specifically determine how cell-specific modulation of SORLA can affect tau using the global transgenic overexpression/deletion models used here, we are interested in further characterizing specific effects of SORLA on tau in neurons, and the extent of SORLA modulation on glia in influencing overall tau pathology,” they stated. The team plans to graft human neurons or glial cells into the mouse brain to study the effects of different SORLA mutations.

“Mouse cells and human cells are different,” said Tim Huang. “Because we’re looking at human disease, it’s more informative if we can observe the modulation and dysfunction of SORLA in the context of a human cell inside of a diseased brain environment.”

This continued research will reveal more knowledge about the ability of SORLA to safeguard against the toxic effects of tau tangles, and how to develop new treatments or repurpose existing therapies to benefit patients suffering from Alzheimer’s disease and other tau-related dementia disorders.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/protein-protects-against-tau-tangles-synaptic-loss-in-mouse-model-of-tauopathy/?_hsenc=p2ANqtz--OUVYKzqlce4C6D1cjGtX8FuQ9GNGoKQg15adr4sOX822CP9LFxkeSgumcXGaP1KEyYkspZW751Aj4FpLfNXnvnDh_lYqPJsh8nSxwso80Gt1Gank&_hsmi=429375840