Uno studio proteomico rivela che la SLA potrebbe essere prevista anni prima della comparsa dei sintomi. / ALS Could Be Predicted Years Before Symptoms, Proteomics Study Finds

Uno studio proteomico rivela che la SLA potrebbe essere prevista anni prima della comparsa dei sintomi. / ALS Could Be Predicted Years Before Symptoms, Proteomics Study Finds

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Le malattie neurodegenerative sono generalmente definite dalla presenza di fenotipi clinici caratteristici. Tuttavia, si riconosce sempre più che un intervento precoce potrebbe offrire alle persone le migliori possibilità di ottenere effetti positivi significativi. Di conseguenza, la diagnosi precoce e la prevenzione stanno diventando priorità assolute.

Da mesi a diversi anni prima della comparsa dei sintomi della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), i livelli di alcune proteine ​​del sangue possono subire variazioni significative. Anticipando la comparsa dei sintomi, i ricercatori potrebbero intervenire con terapie preventive prima che si verifichi il danno irreversibile ai motoneuroni, caratteristico della SLA.

In questo studio, i ricercatori hanno analizzato i dati del progetto di ricerca a lungo termine Pre-symptomatic Familial ALS (Pre-fALS), finanziato dai National Institutes of Health (NIH), per identificare una serie di proteine ​​chiave che potrebbero predire la comparsa della SLA clinicamente manifesta.

Questo lavoro è stato pubblicato su Nature Medicine nell'articolo " La proteomica plasmatica longitudinale predice la fenoconversione in SLA clinicamente manifesta ".

"Se in passato qualcuno portatore di una variante genetica associata alla SLA mi avesse chiesto quando sarebbero comparsi i sintomi, avrei avuto difficoltà a fornire una stima ragionevole", ha affermato Michael Benatar, MD, PhD, professore di neurologia e scienze della salute pubblica presso l'Università di Miami. "Questi biomarcatori ci danno un'idea molto più precisa dei tempi, permettendoci di stimare il tempo di insorgenza dei sintomi con un margine di errore medio di circa 18 mesi. È un dato su cui possiamo lavorare."

Per quasi 20 anni, lo studio Pre-fALS ha raccolto dati e campioni biologici da persone che presentano un rischio genetico significativamente elevato di sviluppare la SLA, ma che non hanno ancora manifestato la malattia. Sebbene questa coorte sia unica, in quanto consente di esaminare la SLA presintomatica, studi recenti suggeriscono che i risultati del Pre-fALS siano probabilmente rilevanti per la popolazione più ampia.

Nel 2017, un'analisi di dieci partecipanti allo studio Pre-fALS che avevano sviluppato sintomi ha mostrato che la catena leggera dei neurofilamenti (NfL), una proteina strutturale presente nei neuroni, presentava un picco nel loro sangue nei mesi precedenti la fenoconversione in SLA. Con l'aumento del numero di partecipanti allo studio che hanno iniziato a manifestare sintomi o segni della malattia, sono emerse nuove opportunità per la ricerca di altri biomarcatori pre-sintomatici della SLA.

Ora, utilizzando Olink Explore, i ricercatori presentano uno studio proteomico ad alto rendimento su 516 campioni di plasma raccolti in serie da 137 partecipanti allo studio: 33 soggetti con fenoconversione, 35 pazienti con SLA, 10 portatori presintomatici di varianti patogene e 59 soggetti di controllo.

Il gruppo ha identificato 92 proteine ​​i cui livelli variavano tra i soggetti prima della comparsa dei sintomi. Utilizzando tecniche di apprendimento automatico, gli autori hanno testato come diverse combinazioni di proteine ​​potessero predire il rischio futuro di fenoconversione. Caratterizzando la traiettoria longitudinale di queste proteine, hanno identificato un pannello centrale di 19 proteine ​​(tra cui NfL) che, collettivamente, come sottolineano gli autori, predicevano la fenoconversione su orizzonti temporali da 0,5 a 5 anni e fornivano stime del tempo di fenoconversione con un errore assoluto medio di 1,6 anni.

Hanno ottenuto risultati simili anche utilizzando i dati della UK Biobank, che, nonostante alcune limitazioni, è più rappresentativa della popolazione generale rispetto alla coorte geneticamente predisposta di Pre-fALS.

"Con la disponibilità di trattamenti preventivi mirati ai geni, è particolarmente urgente disporre di indicatori affidabili basati sui fluidi biologici che segnalino l'insorgenza imminente della malattia in individui portatori di geni di rischio per la SLA", ha affermato Amy Bany Adams, PhD, direttrice ad interim del National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) del NIH.

Tofersen, un farmaco approvato per la SLA sintomatica, è attualmente in fase di valutazione come terapia preventiva nella SLA pre-sintomatica attraverso ATLAS, uno studio clinico progettato da Benatar in collaborazione con l'azienda Biogen. ATLAS verificherà se iniziare il trattamento poco prima della comparsa dei sintomi possa prevenire o ritardare l'insorgenza della SLA.

"Tutto questo è possibile grazie ai membri della comunità dei portatori sani che credono nella nostra missione di prevenire la SLA e che hanno sostenuto e partecipato alla nostra ricerca. È stato uno dei più grandi privilegi della mia vita poter dare qualcosa in cambio", ha affermato Benatar.

ENGLISH

Neurodegenerative diseases are typically defined by the presence of characteristic clinical phenotypes. However, it is increasingly recognized that early intervention could give people the best chance for meaningful positive effects. As a result, early detection and prevention are becoming major priorities.

Months to several years before amyotrophic lateral sclerosis (ALS) symptoms arise, levels of certain blood proteins may dramatically shift. By anticipating the arrival of symptoms, investigators could intervene with preventative therapies before the irreversible motor neuron damage that is characteristic of ALS sets in.

In this study, researchers analyzed data from the long-running, National Institutes of Health (NIH)-funded Pre-symptomatic Familial ALS (Pre-fALS) study, to identify a lineup of key proteins that may predict the emergence of clinically manifest ALS.

This work is published in Nature Medicine in the paper, “Longitudinal plasma proteomics predict phenoconversion to clinically manifest ALS.”

“If someone carrying an ALS-associated genetic variant had asked me in the past when they would become symptomatic, I would have struggled to provide a reasonable estimate,” said Michael Benatar, MD, PhD, professor of neurology and public health sciences at the University of Miami. “These biomarkers give us a far better idea of the timing, allowing us to estimate the time to symptom onset with an average error of about 18 months. That’s something we can work with.”

For nearly 20 years, the Pre-fALS study has collected data and biological samples from people who are at significantly elevated genetic risk for ALS but have not yet progressed, or phenoconverted, to the disease. While this cohort is unique, permitting the examination of presymptomatic ALS, recent studies suggest that findings from Pre-fALS are likely relevant to the broader population.

In 2017, an analysis of ten Pre-fALS participants who had developed symptoms showed that neurofilament light chain (NfL), a structural protein in neurons, spiked in their blood in the months preceding ALS phenoconversion. As more study participants have begun showing symptoms or signs of disease, new opportunities to search for other pre-symptomatic ALS biomarkers have emerged.

Now, using Olink Explore, investigators report a high-throughput, proteomic study on 516 serially collected plasma samples from 137 study participants; 33 phenoconverters, 35 patients with ALS, 10 pre-symptomatic pathogenic variant carriers and 59 controls.

The team identified 92 whose levels differed in people before they eventually showed symptoms. Using machine-learning techniques, the authors tested how various combinations of proteins could predict future risk of phenoconversion. Characterizing the longitudinal trajectory of these proteins, they identified a core panel of 19 proteins (including NfL) which, collectively, the authors note, predicted phenoconversion over the 0.5-year to 5-year time horizons and yielded estimates of time to phenoconversion with a mean absolute error of 1.6 years.

They also produced similar results using data from the UK Biobank, which, despite some limitations, is more representative of the general population than the genetically predisposed cohort of Pre-fALS.

“With preventative gene-targeting treatments now becoming available, there is a particularly urgent need for reliable biofluid-based signatures that indicate near-term onset in individuals that carry ALS risk genes,” said Amy Bany Adams, PhD, acting director of NIH’s National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS).

Tofersen, a drug approved for symptomatic ALS, is currently being evaluated as a preventative therapeutic in pre-symptomatic ALS through ATLAS, a clinical trial designed by Benatar in partnership with the company Biogen. ATLAS will test whether starting treatment shortly before symptoms appear could avert or delay the onset of ALS.

“This is all possible because of the members of the carrier community who believe in our mission of preventing ALS and have supported and participated in our research. It has been one of my life’s greatest privileges to give something back,” Benatar said.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/omics/als-could-be-predicted-years-before-symptoms-proteomics-study-finds/?_hsenc=p2ANqtz-_FZwGZ5rvqaJfTX2UQrse2u6sDqlfgbLkiyEnVHm5U-IOuEPqLaJ2fZXyxqG9lY-JisLjaBbWFgPC8r_qhFrBBlF3nENBnju27UYLT0E1GP6WHHCE&_hsmi=430468197