Vecchio farmaco, nuovo bersaglio: il tiostreptone priva di nutrimento i tumori del mesotelioma dall'interno. / Old Drug, New Target: Thiostrepton Starves Mesothelioma Tumors from Within

 Vecchio farmaco, nuovo bersaglio: il tiostreptone priva di nutrimento i tumori del mesotelioma dall'interno. / Old Drug, New Target: Thiostrepton Starves Mesothelioma Tumors from Within

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Uno studio di fase I, il primo sull'uomo, ha stabilito dati preliminari di sicurezza ed efficacia per una versione riformulata del tiostreptone, un inibitore covalente del PRX3 che agisce sui mitocondri, in pazienti affetti da mesotelioma ed altre neoplasie associate a versamento pleurico maligno. I risultati sono stati pubblicati su Nature Communications.

La tiostreptone è stata caratterizzata per la prima volta decenni fa e da allora ha accumulato notevoli prove precliniche di attività antitumorale, ma la sua scarsa solubilità e la complessità della sua produzione ne avevano precedentemente precluso lo sviluppo clinico. I ricercatori hanno intrapreso sia la caratterizzazione meccanicistica del composto sia il lavoro chimico necessario per portarlo alla prima somministrazione sull'uomo.

"L'obiettivo era quello di prendere questo farmaco chiamato tiostreptone, studiato da 70 anni, e formularlo in modo da poterlo somministrare agli esseri umani per la prima volta in assoluto, ed utilizzarlo come farmaco antitumorale", ha spiegato il ricercatore principale Brian Cunniff, PhD, professore associato all'Università del Vermont.

Popolazione e progetto dello studio

Anziché limitare l'arruolamento ad una singola istologia tumorale, lo studio ha arruolato pazienti sulla base di un fenotipo clinico condiviso, ovvero l'effusione pleurica maligna, che è più comunemente, sebbene non esclusivamente, associata al mesotelioma. Questo progetto sperimentale ha permesso di includere un piccolo sottogruppo di pazienti con tumori metastatici del polmone e del colon-retto, oltre alla coorte prevalentemente affetta da mesotelioma.

"Il nostro obiettivo principale è il trattamento del mesotelioma, ma dal punto di vista dell'utilizzo e dello sviluppo, siamo molto interessati a testarlo su altri tipi di cancro", ha affermato Cunniff.

Sono stati arruolati quindici pazienti, in linea con un progetto di studio di prima somministrazione sull'uomo con aumento progressivo della dose. "In circa il 30% di questi pazienti abbiamo osservato una riduzione del tumore, e nel 67% dei casi abbiamo riscontrato un controllo della malattia", ha affermato Cunniff, precisando che per controllo della malattia si intendevano i pazienti in cui "il tumore non è cresciuto per un certo periodo di tempo, od il tumore si è ridotto leggermente".

Si prevede che lo studio di Fase II, una volta completato, fornirà un set di dati più ampio sull'efficacia entro la fine dell'anno.

Spiegazione meccanicistica: inibizione di PRX3

Il razionale terapeutico si basa sull'attività del tiostreptone come inibitore covalente della perossiredossina 3 (PRX3), una proteina antiossidante mitocondriale. Studi preclinici condotti dal gruppo di Cunniff hanno dimostrato che l'inibizione irreversibile della PRX3 compromette la bioenergetica mitocondriale e aumenta lo stress ossidativo e metabolico selettivamente all'interno delle cellule tumorali.

"Si lega in modo irreversibile alla proteina PRX3, inattivandola, e questa proteina è fondamentale per il corretto funzionamento dei mitocondri delle nostre cellule", ha spiegato Cunniff. "Nelle cellule tumorali, in pratica, ne compromettiamo la capacità di produrre energia ed, allo stesso tempo, aumentiamo la produzione di scarti metabolici tossici per le cellule tumorali".

Un elemento chiave dei dati preclinici è la finestra terapeutica riportata tra le popolazioni di cellule maligne e quelle normali. "Le nostre prove dimostrano che questo stesso effetto non si verifica nelle cellule normali, e che queste ultime possono tollerare tale inibizione molto più delle cellule tumorali", ha affermato Cunniff.

Oltre alla citotossicità diretta, i ricercatori descrivono un'ulteriore componente immunomodulatoria nell'attività del farmaco, distinguendolo meccanicisticamente sia dalla chemioterapia che dagli approcci basati sui checkpoint immunitari. "Non è un'immunoterapia, non è una chemioterapia", ha affermato Cunniff. "È fondamentalmente un immunomodulatore citotossico. Uccide le cellule, ma ha anche una certa attività contro il sistema immunitario, che riteniamo importante per la sua attività complessiva".

Considerazioni relative alla formulazione ed alla regolamentazione.

Storicamente, la traslazione clinica della tiostreptone è stata limitata dalla scarsa solubilità in acqua e dalle difficoltà di produzione. Per ovviare a questi problemi, il gruppo di sviluppo ha formulato il composto in una soluzione micellare per consentirne la solubilizzazione e la somministrazione sistemica, e ha scalato la produzione per soddisfare gli standard normativi.

"Siamo riusciti a produrre il farmaco in modo da consentirne la somministrazione agli esseri umani ed abbiamo poi sviluppato una formulazione che ne garantisse la somministrazione sicura ed efficace", ha affermato Cunniff. La sperimentazione è stata condotta nel Regno Unito sotto la supervisione dell'MHRA, l'equivalente britannico della FDA statunitense.

Contesto clinico e bisogni insoddisfatti

Cunniff ha contestualizzato i risultati in un panorama terapeutico che ha visto innovazioni limitate. La chemioterapia standard per il mesotelioma è rimasta sostanzialmente invariata per circa tre decenni, fino all'approvazione nel 2021 di un regime di prima linea basato sull'immunoterapia, il più recente importante progresso normativo per la malattia.

"Avere solo due farmaci approvati in un periodo di 30-40 anni è un fatto senza precedenti per qualsiasi altro tipo di cancro", ha affermato Cunniff, attribuendo la lentezza dello sviluppo principalmente alla rarità della malattia piuttosto che alla sua fattibilità scientifica. "Non c'è un grande valore nello sviluppo di farmaci per il mesotelioma a causa del basso numero di pazienti... sebbene lo sviluppo sia davvero necessario. Questi pazienti, si sa, muoiono molto rapidamente. Non ci sono molte opzioni, quindi abbiamo bisogno di nuovi farmaci."

Con i dati della Fase II attesi entro la fine dell'anno, i ricercatori intendono definire ulteriormente il profilo di efficacia del tiostreptone nel mesotelioma, continuando al contempo a valutarne l'applicabilità in altri tipi di tumore dipendenti da PRX3.

ENGLISH

A first-in-human Phase I trial has established preliminary safety and efficacy data for a reformulated version of thiostrepton, a mitochondrially targeted covalent PRX3 inhibitor, in patients with mesothelioma and other malignancies associated with malignant pleural effusion. The results were published in Nature Communications.

Thiostrepton was originally characterized decades ago and has since accumulated substantial preclinical evidence of anticancer activity, but its poor solubility and manufacturing complexity had previously precluded clinical development. The researchers undertook both the mechanistic characterization of the compound and the chemistry work required to bring it to a first-in-human setting.

“The goal was to take this drug called thiostrepton, which has been studied for 70 years, and formulate it in a way where it could be delivered to human beings for the first time ever, and use it as an anti-cancer drug,” explained principal investigator Brian Cunniff, PhD, associate professor at the University of Vermont.

Study population and design

Rather than restricting enrollment strictly to a single tumor histology, the trial enrolled patients on the basis of a shared clinical phenotype—malignant pleural effusion—which is most commonly, though not exclusively, associated with mesothelioma. This design allowed inclusion of a small subset of patients with metastatic lung and colorectal cancers alongside the mesothelioma-predominant cohort.

“Our primary goal is in the treatment of mesothelioma, but from a utilization and development standpoint, we’re very interested in testing it in other cancers,” Cunniff said.

Fifteen patients were enrolled, consistent with a dose-escalation, first-in-human design. “Around 30% of those patients we did see tumor reduction, and then we had 67% disease control,” Cunniff said, clarifying that disease control included patients whose “tumor didn’t grow for a period of time, or their tumor shrunk a little bit.”

A completed Phase II study is expected to provide a larger dataset on efficacy later this year.

Mechanistic rationale: PRX3 inhibition

The therapeutic rationale centers on thiostrepton’s activity as a covalent inhibitor of peroxiredoxin 3 (PRX3), a mitochondrial antioxidant protein. Preclinical work from Cunniff’s group established that irreversible PRX3 inhibition impairs mitochondrial bioenergetics and increases oxidative and metabolic stress selectively within tumor cells.

“It binds to the PRX3 protein irreversibly, and inactivates that protein, and that protein is really important for keeping the mitochondria of our cells… functioning correctly,” Cunniff said. “In tumor cells, we’re essentially taking away the ability for the tumor cell to make energy, and we’re also increasing waste products that are toxic to the tumor cells.”

A key element of the preclinical dataset is a reported therapeutic window between malignant and normal cell populations. “Our evidence shows that this same effect is not occurring in normal cells, and they can tolerate that inhibition much more than tumor cells,” Cunniff said.

Beyond direct cytotoxicity, investigators describe an additional immunomodulatory component to the drug’s activity, distinguishing it mechanistically from both chemotherapy and immune checkpoint-based approaches. “It’s not an immunotherapy, it’s not a chemotherapy,” Cunniff said. “It’s basically a cytotoxic immunomodulator. It kills cells, but it also has some activity against the immune system, which we think is important for its overall activity.”

Formulation and regulatory considerations

Historically, thiostrepton’s clinical translation was limited by poor aqueous solubility and manufacturing challenges. To address this, the development team formulated the compound into a micellar solution to enable solubilization and systemic delivery, and scaled manufacturing to meet regulatory-grade standards.

“We were able to manufacture the drug in a way that would allow it for the delivery to human beings, and then we developed a formulation that would allow for safe and effective delivery of the drug,” Cunniff said. The trial was conducted in the United Kingdom under MHRA oversight, the agency’s equivalent of the U.S. FDA.

Clinical context and unmet need

Cunniff situated the findings within a treatment landscape that has seen limited innovation. Standard-of-care chemotherapy for mesothelioma remained largely unchanged for roughly three decades until the 2021 approval of an immunotherapy-based frontline regimen—the most recent major regulatory advance for the disease.

“To only have two drugs essentially be approved in a 30-, 40-year period is unlike any other cancer,” Cunniff said, attributing the slow pace of development primarily to the disease’s rarity rather than to scientific tractability. “There’s not a ton of value in developing in mesothelioma because [of] the low patient population… although it really needs development. These patients, you know, they die very quickly. There’s not a lot of options, so we need new drugs.”

With Phase II data anticipated by year’s end, the investigators intend to further define thiostrepton’s efficacy profile in mesothelioma while continuing to evaluate its applicability across other PRX3-dependent tumor types.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/old-drug-new-target-thiostrepton-starves-mesothelioma-tumors-from-within/?_hsenc=p2ANqtz--XDLQd5knpoOY2sCFo-FUya5wtokvMvWR598tUsBO7Lbdo-w6RetskHC7tqen82wMk_czKK5eKSda8JuSttRWU5-5FcVMymJR2Rb5GEo_remN2Zro&_hsmi=429383407