Controllo di qualità in tempo reale nei processi biologici: consigli per il successo / Real-Time Quality Control in Bioprocessing: Tips for Success

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

L'analisi in tempo reale ha il potenziale per migliorare il controllo qualità dei processi biotecnologici, ma solo se implementata correttamente.

Con il continuo sviluppo, l'evoluzione e la maturazione delle terapie avanzate, gli sviluppatori devono garantire che la qualità della produzione tenga il passo con la quantità di modalità biofarmaceutiche disponibili.

Tradizionalmente, gran parte del controllo qualità (QC) nei processi di bioingegneria si svolgeva dopo la produzione. I test sui lotti di prodotto finito consentono ai produttori di verificarne l'identità, la purezza e la potenza prima del rilascio del lotto, ma ciò può causare ritardi nella distribuzione. Le organizzazioni si stanno orientando sempre più verso la tecnologia di analisi di processo in tempo reale (PAT), che promette un'identificazione più precoce dei problemi, un processo decisionale più rapido ed un maggiore controllo del processo. Tuttavia, il trasferimento del controllo qualità dai laboratori alla linea di produzione richiede cambiamenti sia tecnici che organizzativi.

La dottoressa Mindy Miller, responsabile dello sviluppo scientifico e del coinvolgimento presso Terumo Blood and Cell Technologies, ha condiviso con Technology Networks le sue riflessioni su questo cambiamento. Basandosi sulla sua esperienza nella produzione di terapie cellulari, Miller ha delineato i requisiti tecnologici, le sfide operative e le opportunità future legate all'integrazione di analisi di controllo qualità in tempo reale nei flussi di lavoro di produzione.

L'integrazione perfetta è fondamentale per il successo del controllo qualità in tempo reale.

Come si può implementare con successo il controllo qualità sulla linea di produzione?

L'implementazione efficace del controllo qualità sulla linea di produzione dipende da molteplici fattori, ma due temi principali emergono con chiarezza: l'integrazione e la capacità di intervenire.

"I flussi di lavoro del controllo qualità devono integrarsi perfettamente nel processo produttivo", ha affermato Miller. "Bisogna concentrarsi sulla scelta di metodi e dispositivi di controllo qualità che utilizzino la gestione dei fluidi per movimentare i campioni in un sistema chiuso, su software in grado di gestire quando e come raccogliere il campione fisico ed analizzare i dati, e infine garantire che i dati vengano gestiti in conformità con le normative vigenti."

Sistemi chiusi vs. sistemi aperti nei processi biologici

Nel campo della bioingegneria, un sistema aperto espone il processo all'ambiente esterno (ad esempio, le cabine di biosicurezza di classe I e II con sportello aperto), mentre un sistema chiuso isola e protegge completamente il flusso di lavoro (ad esempio, le cabine di biosicurezza di classe III, che sono involucri sigillati a tenuta di gas con aperture per i guanti).

Nei moderni processi di bioingegneria si prediligono i sistemi chiusi: riducono il rischio di contaminazione, consentono di risparmiare sui costi infrastrutturali e si integrano con i sistemi PAT (Process Analytical Technology).

Miller ha sottolineato che, in tutti gli aspetti, i produttori dovrebbero impegnarsi a ridurre l'intervento manuale. "Eliminare la necessità che un tecnico avvii o gestisca fisicamente un campione garantirà una transizione più efficace dal laboratorio alla produzione", ha osservato. Uno studio del 2019 ha rilevato che anche la semi-automazione dell'analisi di processo offre vantaggi, tra cui una maggiore efficienza ed una migliore coerenza dei risultati tra i diversi operatori.

Oltre a favorire il trasferimento del controllo qualità dal laboratorio alla linea di produzione, l'automazione ed i sistemi chiusi offrono l' ulteriore vantaggio della scalabilità.

Considerazioni chiave per il controllo qualità della linea di produzione

Il controllo qualità deve essere integrato nel flusso di lavoro produttivo, non considerato un elemento secondario.
Il campionamento automatizzato riduce la variabilità tra gli operatori, mentre i sistemi chiusi riducono il rischio di contaminazione. Insieme, aumentano le opportunità di scalabilità.
I dati devono essere raccolti ed archiviati in conformità con le linee guida e gli standard normativi.

La sincronizzazione del flusso di lavoro è fondamentale per il controllo qualità in tempo reale.

Quali sfide si presentano quando si implementa l'analisi di processo in tempo reale ed in linea nei flussi di lavoro di bioprocessamento?

Sebbene l'analisi in linea offra una visibilità continua del processo, le informazioni ricavate sono affidabili solo quando rappresentano realmente la situazione in "tempo reale".

Analisi dei processi in linea

L'analisi di processo in linea si riferisce alle misurazioni effettuate ed analizzate direttamente da un flusso di lavoro di produzione, consentendo il monitoraggio ed il processo decisionale in tempo reale.

Miller ha sottolineato che la sincronizzazione è uno degli ostacoli tecnici più importanti che le organizzazioni devono affrontare quando introducono l'analisi in linea. "L'analisi di processo in linea in tempo reale spesso implica la gestione automatizzata dei fluidi ed il campionamento. La sincronizzazione degli eventi diventa sempre più critica", ha osservato. "Se si verifica un ritardo in una fase iniziale, i processi a valle ne sono a conoscenza? In caso contrario, i campioni potrebbero essere prelevati in fasi errate del flusso di lavoro, compromettendo i dati e la loro interpretazione."

Nei test di laboratorio convenzionali, gli operatori godono di flessibilità e possono regolare manualmente i flussi di lavoro. Al contrario, le analisi in linea richiedono sistemi fissi e strettamente coordinati; i ritardi nella produzione possono creare effetti a cascata a valle. Se gli strumenti di analisi a valle non vengono avvisati di questo ritardo, i dati che raccolgono ed interpretano non sono più affidabili, poiché non rappresentano il campione nel punto di processo specificato.

Inoltre, la logistica stessa dell'analisi può trasformare i dati "in tempo reale" in un evento passato. Ad esempio, in uno studio del 2024, i ricercatori hanno condotto un monitoraggio online in tempo reale dei metaboliti durante la fermentazione. Il campione ha impiegato più di 30 minuti per spostarsi dal bioreattore allo spettrometro di massa. Questo fattore doveva essere preso in considerazione e corretto durante l'interpretazione dei dati.

In uno studio del 2026, pubblicato su Biotechnology and Bioengineering, i ricercatori hanno utilizzato un sistema di controllo a circuito chiuso dell'alimentazione di glucosio per la fermentazione dell'acido malico. I dati sulla concentrazione di glucosio venivano raccolti ogni 68 secondi ed un meccanismo di feedback automatico regolava la pompa di alimentazione del glucosio in base a questi dati. Sebbene questo periodo di regolazione sia molto più breve, è comunque necessario tenere conto dei ritardi.

Occorre inoltre tenere conto dei ritardi di produzione. Ad esempio, se la velocità di flusso del campione diminuisce, 68 secondi potrebbero diventare minuti e il sistema potrebbe associare la misurazione risultante al punto di processo errato.

Lezioni per l'implementazione dell'analisi in tempo reale

I sistemi automatizzati richiedono una comunicazione efficace tra le diverse fasi del flusso di lavoro.
Una scarsa sincronizzazione può compromettere l'integrità dei dati, poiché le misurazioni e le analisi sono sensibili alla tempistica dei processi.
I dati devono essere allineati temporalmente.

La progettazione universale potrebbe affrontare la resistenza al cambiamento nei gruppi di bioprocessamento

Nell'implementazione del controllo qualità in tempo reale emergono barriere culturali. Come si possono prevenire?

L'aspetto tecnico del controllo qualità richiede notevole attenzione, ma non bisogna sottovalutare il cambiamento culturale necessario durante l'implementazione del controllo qualità in tempo reale.

Storicamente, i gruppi di controllo qualità e di produzione hanno operato in funzioni separate, con responsabilità, flussi di lavoro e parametri di valutazione delle prestazioni differenti. L'integrazione delle tecnologie analitiche direttamente negli ambienti di produzione sfuma questi confini tradizionali e richiede una collaborazione più stretta che mai tra le parti interessate dei gruppi di qualità, produzione, ingegneria e conformità.

Miller ritiene che gli approcci di progettazione universale possano supportare i cambiamenti organizzativi garantendo che i sistemi siano intuitivi e standardizzati per gli utenti. Questa coerenza può ridurre il carico di formazione ed i flussi di lavoro familiari possono contribuire a infondere fiducia negli operatori durante la transizione verso nuove modalità di lavoro.

“Quando si sviluppano prodotti destinati all'uso globale, è fondamentale seguire i principi del progetto universale.” — Dott.ssa Mindy Miller.

Punti da considerare per i responsabili del controllo qualità

Non bisogna trascurare il cambiamento culturale necessario quando si apportano modifiche significative ai processi.
Il controllo qualità in tempo reale nei processi biologici cambierà il modo in cui i gruppi lavorano.
La trasformazione culturale dovrebbe essere pianificata tanto quanto l'implementazione tecnica.

Il futuro del controllo qualità nei bioprocessi

In che modo l'analisi in tempo reale trasformerà il controllo qualità dei processi biotecnologici?

Miller ritiene che l'analisi in tempo reale diventerà molto più di un semplice strumento di monitoraggio. Prevede un futuro in cui le informazioni analitiche guideranno attivamente le decisioni di produzione durante il processo produttivo. Ha evidenziato un vantaggio chiave derivante da ciò: "Identificare i guasti in fase iniziale può far risparmiare un'enorme quantità di denaro nelle fasi successive".

Nel campo della produzione di terapie cellulari, Miller prevede che l'analisi in tempo reale consentirà di adottare strategie di produzione dinamiche. "Immagino che l'analisi in tempo reale modellerà il processo di produzione per alimentare le cellule in base alle necessità, modificare i cocktail di citochine o persino regolare la disponibilità di gas per calibrare con precisione i sottogruppi di cellule T, in modo che venga prodotto ogni volta il sottogruppo clinicamente più rilevante", ha spiegato.

In uno studio di caso del 2025, Philip et al. hanno utilizzato l'analisi in tempo reale nella produzione di terapie con cellule CAR T. Attraverso il monitoraggio online dei metaboliti, hanno ottenuto una comprensione più approfondita del processo. "I risultati preliminari indicano che un ambiente di coltura cellulare dinamico e controllato con monitoraggio online dei parametri chiave del processo... fornisce cellule CAR T robuste e potenti", hanno affermato. Ciò riflette una tendenza più ampia del settore verso la produzione adattiva, in cui le condizioni di processo vengono continuamente ottimizzate per migliorare la coerenza, la qualità e l'efficacia terapeutica.

Controllo qualità in tempo reale nella produzione biofarmaceutica

L'individuazione precoce dei guasti può potenzialmente ridurre i costi.
L'analisi in tempo reale favorisce una migliore comprensione dei processi e un approccio di produzione adattivo.

Il controllo qualità dei bioprocessi sta cambiando

Il passaggio dal controllo qualità di laboratorio all'analisi in tempo reale rappresenta una delle trasformazioni più significative attualmente in corso nel settore della bioingegneria. Il successo dipenderà dai progressi tecnologici, dall'implementazione e dalla preparazione organizzativa.

In definitiva, il controllo qualità in tempo reale potrebbe aiutare gli sviluppatori a produrre più farmaci con maggiore affidabilità per i pazienti che ne hanno bisogno.

Punti chiave:

Il controllo qualità in tempo reale funziona al meglio con flussi di lavoro automatizzati e a sistema chiuso.

La sincronizzazione e l'orchestrazione dei dati sono requisiti tecnici fondamentali per un'analisi dei processi affidabile.

L'adozione culturale e la collaborazione interfunzionale sono ugualmente essenziali per una corretta implementazione.

ENGLISH

Real-time analytics has the potential to improve bioprocessing QC, but only when implemented successfully.

As advanced therapies continue to mature, evolve, and emerge, developers need to ensure that manufacturing quality keeps pace with the quantity of biopharmaceutical modalities.

Traditionally, much of bioprocessing quality control (QC) has occurred post-production. End-product batch testing allows manufacturers to verify identity, purity, and potency before lot release, but this can create delays before distribution. Organizations are increasingly moving toward real-time process analytical technology (PAT), which promises earlier issue identification, faster decision-making, and greater process control. However, moving QC from laboratories to the manufacturing line requires both technical and organizational change.

Dr. Mindy Miller, head of scientific development and engagement at Terumo Blood and Cell Technologies, shared her insights into this shift with Technology Networks. Drawing on her experience in cell therapy manufacturing, Miller outlined the technological requirements, operational challenges, and future opportunities associated with embedding real-time QC analytics into production workflows.

Seamless integration is key to real-time QC success

How can QC be successfully implemented on the production line?

The successful implementation of production-line QC depends on multiple factors, but two major themes stand out: integration and the ability to take action.

“QC workflows need to seamlessly integrate into the manufacturing process,” said Miller. “There should be a focus on choosing QC methods and devices that utilize fluid handling to move samples in a closed-system manner, software that can manage when and how to gather the physical sample and analyze the data, and then ensuring that the data is handled in a regulatory-friendly capacity.”

Closed vs open systems in bioprocessing

In bioprocessing, an open system exposes the process to the external environment (e.g., class I and II biosafety cabinets that have an open sash), whereas a closed system completely isolates and shields the workflow (e.g., class III biosafety cabinets, which are gas-tight, sealed enclosures with glove ports).

Closed systems are preferred in modern bioprocessing: they lower contamination risk, save on infrastructure cost, and integrate with PAT.

Miller highlighted that, across all elements, manufacturers should endeavor to reduce manual intervention. “Removing the need for a technician to physically initiate or handle a sample will ensure a more successful transition from laboratory to production,” she noted. A 2019 study found that even semi-automation of process analytics provides benefits, including increased efficiency and improved consistency of results across different operators.

As well as supporting the movement of QC from the laboratory to the manufacturing line, automation and closed systems provide the added benefit of scalability.

Key considerations for manufacturing line QC

QC must be designed into the manufacturing workflow, not considered as an afterthought.
Automated sampling reduces variability between operators, while closed systems reduce contamination risk. Together, the opportunity to scale is increased.
Data needs to be collected and stored in alignment with regulatory guidance and standards.

Workflow synchronization is key for real-time QC

What challenges arise when implementing real-time, in-line process analytics in bioprocessing workflows?

While in-line analytics offer continuous process visibility, insights are only reliable when they truly represent “real-time.”

In-line process analytics

In-line process analytics refers to measurements taken and analyzed directly from a manufacturing workflow, enabling real-time monitoring and decision-making.

Miller highlighted synchronization as one of the most important technical hurdles that organizations must address when introducing in-line analytics. “Real-time, in-line process analytics often involve automated fluid handling and sampling. The synchronization of events becomes increasingly critical,” she noted. “If there is a delay in an early step, do the downstream processes know? If not, samples may be taken at incorrect workflow stages, which compromises the data and interpretation.”

In conventional laboratory testing, operators have flexibility and can adjust workflows manually. By contrast, in-line analytics require tightly coordinated, fixed systems; manufacturing delays can create cascading downstream effects. If downstream analysis tools are not alerted to this delay, the data they collect and interpret are no longer reliable, as they do not represent the sample at the stated process point.

Additionally, the logistics of analysis itself can turn “real-time” data into a past event. For example, in a 2024 study, researchers conducted online real-time metabolite monitoring during fermentation. It took more than 30 minutes for the sample to travel from the bioreactor to the mass spectrometer. This needed to be accounted and adjusted for during data interpretation.

In a 2026 study, published in Biotechnology and Bioengineering, researchers used a closed loop glucose feed control system for malic acid fermentation. Glucose concentration data were collected every 68 seconds, and an automatic feedback mechanism adjusted the glucose feedback pump based on this. While this is a much shorter adjustment period, delays must still be accounted for.

Manufacturing delays must also be considered. For example, if the sample flow rate slows, 68 seconds could become minutes, and the system may associate the resulting measurement with the wrong process point.

Lessons for real-time analytics implementation

Automated systems require robust communication between workflow stages.
Poor synchronization can compromise data integrity, as measurements and analysis are sensitive to process timing.
Data needs to be time-aligned.

Universal design could tackle resistance to change in bioprocessing teams

Cultural barriers emerge when implementing real-time QC. How can this be prevented?

The technical side of QC requires considerable attention, but the cultural shift required during real-time QC implementation should not be underestimated.

Historically, QC and manufacturing teams have operated in separate functions with different responsibilities, workflows, and performance metrics. Integrating analytical technologies directly into production environments blurs these traditional lines and requires stakeholders across quality, manufacturing, engineering, and regulatory teams to work more closely than ever before.

Miller believes universal design approaches can support the organizational shifts by ensuring that systems are intuitive and standardized for users. This consistency can reduce training burden, and familiar workflows can help build confidence among operators as they transition to new ways of working.

“Universal design principles should be followed when developing products that will be used globally.” — Dr. Mindy Miller.

Lessons for real-time analytics implementation

Automated systems require robust communication between workflow stages.
Poor synchronization can compromise data integrity, as measurements and analysis are sensitive to process timing.
Data needs to be time-aligned.

Universal design could tackle resistance to change in bioprocessing teams

Cultural barriers emerge when implementing real-time QC. How can this be prevented?

The technical side of QC requires considerable attention, but the cultural shift required during real-time QC implementation should not be underestimated.

“Universal design principles should be followed when developing products that will be used globally.” — Dr. Mindy Miller.

Points for QC leaders to consider

Do not neglect the culture shift required when making significant process changes.
Real-time QC in bioprocessing will change how teams work.
Cultural transformation should be planned just as much as technical implementation.

The future of bioprocessing QC

How will real-time analytics reshape bioprocessing QC?

Miller sees real-time analytics becoming far more than a monitoring tool. She anticipates a future in which analytical insights will actively guide manufacturing decisions during production. She highlighted one key benefit resulting from this: “Identifying early failures can save a tremendous amount of money in downstream steps.”

In cell therapy manufacturing, Miller expects real-time analytics to enable dynamic production strategies. “I see real-time analytics shaping the manufacturing process to feed cells on an as-needed basis, shift cytokine cocktails, or even adjust gas availability to finely tune T-cell subsets so that the most clinically relevant subset is manufactured each time,” she explained.

In a 2025 case study, Philip et al., used real-time analytics in CAR T-cell therapy manufacturing. Through online metabolite monitoring, they gained a deeper understanding of the process. “Preliminary results indicate that dynamic and controlled cell culture environment with online monitoring of key process parameters … provides robust and potent CAR T cells,” they stated. This reflects a broader industry trend toward adaptive manufacturing, where process conditions are continuously optimized to improve consistency, quality, and therapeutic effectiveness.

Real-time QC in biopharmaceutical manufacturing

Earlier detection of failure has the potential to reduce costs.
Real-time analytics support better understanding of processes and an adaptive manufacturing approach.

Bioprocessing QC is changing

The transition from laboratory-based QC to real-time analytics represents one of the most significant transformations currently underway in bioprocessing. Success will depend on technological advances, implementation, and organizational readiness.

Ultimately, real-time QC could help developers produce more medicine with greater reliability for the patients who need it.

Key takeaways:

Real-time QC works best with automated, closed-system workflows.
Synchronization and data orchestration are critical technical requirements for reliable process analytics.
Cultural adoption and cross-functional collaboration are equally essential for successful implementation.

Da:

https://www.technologynetworks.com/biopharma/articles/real-time-quality-control-in-bioprocessing-tips-for-success-415811