David Thaisrivongs: Riccioli d'oro ed il primo inibitore orale di PCSK9 / David Thaisrivongs: Goldilocks and the First Oral PCSK9 Inhibitor

 David Thaisrivongs: Riccioli d'oro ed il primo inibitore orale di PCSK9 / David Thaisrivongs: Goldilocks and the First Oral PCSK9 Inhibitor

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Il direttore esecutivo e responsabile della Biocatalisi di Merck descrive la creazione e la scalabilità di una nuova classe di farmaci a metà strada tra le piccole molecole ed i farmaci biologici.

Di tanto in tanto, una tecnologia, silenziosamente (ed apparentemente all'improvviso), oltrepassa il confine tra un'interessante idea scientifica ed un paradigma in grado di rivoluzionare un intero settore. È proprio ciò che sta accadendo con la biocatalisi: l'utilizzo di sistemi biologici naturali od ingegnerizzati, nello specifico enzimi od intere cellule viventi, per accelerare e dirigere le trasformazioni chimiche.

Per decenni, i ricercatori hanno sognato di sfruttare enzimi geneticamente modificati per produrre farmaci che la chimica convenzionale semplicemente non era in grado di realizzare. Oggi, questa visione si è avverata ed il suo primo contributo alla medicina ha il potenziale per avere un impatto significativo. In questo episodio di Behind the Breakthroughs, David Thaisrivongs, PhD, direttore esecutivo e responsabile della Biocatalisi presso Merck, condivide la storia lunga decenni che si cela dietro una delle pietre miliari del settore: l'approvazione di enlicitide, il primo peptide macrociclico orale inibitore di PCSK9.

Ma questa non è solo la storia di un nuovo farmaco per il colesterolo. È la storia di come una generazione di progressi nell'ingegneria enzimatica, nella chimica di processo e nella produzione si siano combinati per creare una modalità terapeutica completamente nuova.

Thaisrivongs spiega come Merck abbia trasformato enzimi naturali in strumenti di produzione di precisione, capaci di orchestrare cascate di reazioni multienzimatiche e di produrre su scala commerciale alcune delle molecole strutturalmente più complesse dell'industria farmaceutica. Analizza i motivi per cui le piccole molecole convenzionali hanno ripetutamente fallito contro PCSK9, come i peptidi macrociclici occupino uno spazio "ideale" tra le piccole molecole ed i farmaci biologici e perché questa posizione intermedia potrebbe aprire la strada a terapie orali per malattie a lungo ritenute curabili solo con farmaci biologici iniettabili.

Nel corso del libro, offre una rara visione dietro le quinte di ciò che serve realmente per sviluppare un farmaco rivoluzionario: scegliere i problemi scientifici giusti, sopravvivere ad anni di scetticismo, risolvere le sfide produttive che gli scienziati impegnati nella ricerca non si trovano mai ad affrontare e riconoscere il momento in cui un esperimento ambizioso si trasforma finalmente in un farmaco utilizzabile.

Se l'ultima era dell'innovazione farmaceutica è stata incentrata sulla scoperta di nuove molecole biologiche, la prossima potrebbe riguardare l'apprendimento di come costruire e produrre farmaci di tipo completamente nuovo.

IPM : La biocatalisi è improvvisamente diventata uno dei settori più promettenti nella produzione farmaceutica, ma in realtà questo sviluppo è in atto da decenni. Puoi spiegare cosa è cambiato e perché il settore sta raggiungendo un punto di svolta proprio ora?

Thaisrivongs: Credo sia importante riconoscere che le persone lavorano sulla biocatalisi da una generazione, ma solo relativamente di recente il potenziale di questa tecnologia – l'utilizzo di enzimi ingegnerizzati per eseguire trasformazioni chimiche – è stato realmente tradotto in pratica ed è diventato un valido strumento di produzione.

Sono davvero orgoglioso del lavoro svolto dal gruppo di Merck per dimostrare, innanzitutto, che era possibile realizzare un'idea così ambiziosa: creare un enzima ingegnerizzato in grado di svolgere una funzione utile. In seguito, abbiamo dimostrato che era possibile scalare la produzione di tale enzima.

Abbiamo anche dimostrato che è possibile scalare il processo in cui svolge la sua funzione e, più recentemente, che è possibile effettuare più di una reazione. Poiché gli enzimi sono spesso compatibili tra loro, come avviene in ogni organismo vivente, compresi gli enzimi che mi permettono di rispondere a questa domanda, possiamo combinare più enzimi in un unico recipiente di reazione e realizzare processi produttivi davvero straordinari utilizzando questi nuovi catalizzatori.

Uno degli aspetti più interessanti del lavorare alla Merck è che non si tratta solo di sviluppare l'enzima. Si tratta anche di sviluppare il processo di produzione in cui quell'enzima svolge la sua funzione. La collaborazione tra il gruppo di biocatalisi, i chimici di processo, gli ingegneri chimici e gli scienziati analitici è ciò che ci permette di risolvere il problema più ampio: come produrre una molecola in modo sufficientemente affidabile da poterla immettere sul mercato.

IPM : Enlicitide si colloca in una posizione interessante tra le tradizionali piccole molecole ed i farmaci biologici. Perché un peptide macrociclico si è rivelato la soluzione giusta per PCSK9, quando le piccole molecole convenzionali avevano ripetutamente fallito?

Thaisrivongs: Enlicitide è un ottimo esempio del perché questo tipo di approccio possa essere così importante. Quando sono entrato in Merck, il mondo farmaceutico era sostanzialmente diviso in due categorie: piccole molecole e grandi molecole. Od eri uno scienziato specializzato in piccole molecole od uno scienziato specializzato in farmaci biologici. Oggi è chiaro che c'è molta più zona grigia tra questi due estremi.

Oltre 20 anni fa, la PCSK9 è stata identificata come un bersaglio molto promettente per la riduzione del rischio cardiovascolare. Molte aziende, tra cui Merck, hanno trascorso anni cercando di sviluppare un inibitore convenzionale a piccole molecole, ma senza successo.

Le prime terapie di successo mirate a PCSK9 erano basate su molecole di grandi dimensioni, a causa della natura stessa del meccanismo biologico. PCSK9 interagisce con il recettore LDL attraverso una cosiddetta interazione proteina-proteina. Queste interfacce sono spesso ampie e relativamente piatte, il che le rende estremamente difficili da interrompere per le tradizionali molecole di piccole dimensioni. Le molecole di piccole dimensioni, in genere, funzionano meglio quando si legano all'interno di una tasca o fessura ben definita di una proteina.

Dopo anni di tentativi infruttuosi, abbiamo fatto un passo indietro e cambiato strategia. Invece di chiederci se una molecola piccola convenzionale potesse risolvere il problema, ci siamo chiesti se una molecola leggermente più grande – pur rimanendo molto più piccola di un anticorpo – potesse interagire con quella superficie proteica piatta.

È proprio in questo contesto che i peptidi macrociclici si sono rivelati così interessanti. Sono significativamente più grandi delle tradizionali molecole di piccole dimensioni, ma rimangono comunque notevolmente piccoli per gli standard farmaceutici. L'enlicitide, ad esempio, ha un peso molecolare pari a circa l'uno per cento di quello di un tipico anticorpo monoclonale. Questa si rivela una sorta di soluzione ideale: la molecola è sufficientemente grande da interrompere l'interazione proteina-proteina, ma al contempo abbastanza piccola da essere biodisponibile per via orale.

In tal senso, i peptidi macrociclici combinano molti dei vantaggi di entrambi gli approcci: la potenza, la selettività ed il profilo di sicurezza spesso associati alle molecole di grandi dimensioni, insieme alla comodità della somministrazione orale, tradizionalmente riservata alle molecole di piccole dimensioni. PCSK9 è solo il primo bersaglio che abbiamo perseguito con questo approccio. Esistono molti altri bersagli terapeutici che storicamente hanno richiesto farmaci biologici iniettabili, e siamo entusiasti della possibilità che i peptidi macrociclici possano rendere queste terapie disponibili come farmaci orali. 

IPM : Quanto di questa approvazione riguarda l'enlicitide in sé e quanto rappresenta la prova tangibile dell'avvento di una classe di farmaci completamente nuova?

Thaisrivongs: L'approvazione si è basata su due studi di Fase III che abbiamo già reso pubblici, i quali hanno generalmente mostrato riduzioni di PCSK9 e colesterolo LDL paragonabili a quelle osservate con le terapie iniettabili. Abbiamo pubblicato i dati clinici in dettaglio, quindi preferirei rimandare le domande sui risultati di efficacia agli esperti clinici. La dottoressa Christie Ballantyne, ad esempio, è una persona molto più indicata a cui rivolgersi per discutere di questi risultati.

Posso affermare con grande entusiasmo che questa nuova opzione rappresenta per i pazienti. Crediamo che abbia il potenziale per rendere questa classe di farmaci molto più accessibile in tutto il mondo.

Al di là dell'enlicitide in sé, credo che questa approvazione dimostri qualcosa di molto più ampio. Dimostra che esiste un'importante classe di molecole che si colloca tra le tradizionali piccole molecole ed i farmaci biologici e che queste molecole di dimensioni intermedie possono apportare benefici significativi alla salute umana. Ancora più importante, molecole come l'enlicitide hanno il potenziale per rendere accessibili per via orale terapie che storicamente richiedevano farmaci biologici iniettabili a molti più pazienti. Questo è ciò che mi entusiasma di più: la possibilità di rendere questo tipo di trattamenti sostanzialmente più accessibili. 

IPM : Non tutti i bersagli patologici sono adatti ad un peptide macrociclico. Come si decide quali problemi biologici vale effettivamente la pena affrontare con questa tecnologia?

Thaisrivongs: Credo che uno dei principi di leadership più importanti, a prescindere dal settore, sia la selezione dei problemi. Anche in un'azienda come Merck, dove le nostre risorse sono considerevoli, restano comunque limitate. Il tempo è probabilmente la risorsa più preziosa in assoluto. Dedichiamo molti sforzi a decidere dove investire, non solo in termini di aree terapeutiche e modalità di intervento, ma anche all'interno di tecnologie specifiche come i peptidi macrociclici. La domanda chiave è sempre: "Dove può questa modalità di intervento avere il maggiore impatto?".

Non tutti i bersagli biologici sono adatti ad un peptide macrociclico. Uno dei motivi per cui PCSK9 si è rivelato un'opportunità così interessante è che si tratta di un bersaglio extracellulare. Ciò significa che la molecola può interagire con il suo bersaglio senza dover attraversare la membrana cellulare. Inoltre, in questo ambito i pazienti avevano poche alternative oltre ai farmaci biologici iniettabili. Questo ha creato l'opportunità di sviluppare una terapia orale in grado di offrire prestazioni comparabili, con un vantaggio significativo in termini di praticità e accessibilità. Se fosse già esistita una piccola molecola orale altrettanto efficace, non sono sicuro che avremmo impiegato quasi un decennio a sviluppare un peptide macrociclico.

Questi sono i tipi di domande che ci poniamo. Dove possiamo avere il maggiore impatto? Quali sono le esigenze dei pazienti? Dove viene espresso il bersaglio? Che tipo di interazione molecolare è necessaria? Tutti questi fattori contribuiscono alle complesse decisioni su dove scegliamo di investire nella scoperta di farmaci. 

Oggi stanno emergendo tantissime nuove modalità terapeutiche che semplicemente non esistevano quando andavo a scuola: coniugati anticorpo-farmaco, degradatori proteici mirati, colle molecolari, anticorpi bispecifici e molti altri. Si tratta di molecole affascinanti con un enorme potenziale biologico. Abbiamo ancora molta ricerca e sperimentazione da fare per comprendere appieno ciò che è possibile.

Ma tornerei sul punto che hai sollevato prima. La prima sfida consisteva semplicemente nel dimostrare che potevamo progettare una molecola con le giuste proprietà biologiche: che fosse in grado di interagire con il suo bersaglio, di essere biodisponibile per via orale e di essere ben tollerata.

Il gruppo di ricerca di Merck ha compiuto qualcosa di straordinario creando un peptide macrociclico senza precedenti, dotato delle proprietà che ritenevamo necessarie per raggiungere il nostro obiettivo di sviluppare la terapia orale per la riduzione del colesterolo più efficace ed accessibile possibile. Raggiungere tali prestazioni, tuttavia, richiedeva una struttura molecolare eccezionalmente complessa. Ciò ha rappresentato una sfida completamente nuova per l'organizzazione di sviluppo.

Una volta che la scoperta ci ha permesso di avere questa straordinaria molecola, la domanda è diventata: come possiamo produrla in modo che i pazienti possano trarne beneficio? Questo è stato il nostro obiettivo per molti anni. La prima volta che abbiamo sintetizzato questa molecola, ci è sembrata un'impresa titanica: ci sono voluti anni di lavoro solo per produrne quantità in milligrammi. La nostra sfida era trasformare quella sintesi di laboratorio, per quanto eroica, in un processo di produzione robusto e scalabile, in grado di rifornire i pazienti di tutto il mondo. È qui che la biocatalisi si è dimostrata particolarmente adatta a sbloccare tutto il potenziale di ciò che il gruppo di ricerca aveva creato. 

IPM : C'è stato un momento preciso durante lo sviluppo in cui vi siete resi conto che non si trattava solo di un interessante esperimento scientifico, ma che avrebbe potuto effettivamente diventare un farmaco?

Thaisrivongs: Lavoriamo su PCSK9 da ben oltre un decennio e lo sviluppo di enlicitide ha richiesto quasi altrettanto tempo. Credo sia importante che le persone comprendano quanto tempo, impegno e perseveranza siano necessari per portare un singolo farmaco al traguardo.

Il vero momento di svolta è arrivato quando abbiamo visto i dati della Fase I. Fino a quel momento, il gruppo di ricerca era riuscito a produrre una quantità sufficiente di queste molecole per condurre gli studi preclinici iniziali. La potenza sembrava promettente, i test di assorbimento erano incoraggianti e c'erano prove sufficienti per giustificare l'avanzamento di quello che sarebbe poi diventato l'enlicitide nella fase di sviluppo clinico. Ciononostante, credo sia giusto affermare che molte persone – forse persino la maggior parte – alla Merck rimanevano scettiche sul fatto che una molecola come questa potesse effettivamente essere biodisponibile per via orale. Nulla di simile era mai stato fatto prima.

C'erano pochi dubbi sul fatto che, se la molecola avesse raggiunto il suo bersaglio, avrebbe svolto la funzione per cui era stata progettata. Aveva dimostrato un'eccellente potenza ed un'ottima capacità di interagire con il bersaglio. La vera questione era se sarebbe riuscita a sopravvivere al tratto gastrointestinale, essere assorbita e raggiungere la circolazione sistemica. Quando arrivarono i dati della Fase I, il progetto si trasformò da un giorno all'altro. Non era più solo un'ambiziosa dimostrazione scientifica di fattibilità, ma improvvisamente sembrava che potesse diventare un vero e proprio farmaco.

Uno dei vantaggi di lavorare su PCSK9 è che il biomarcatore a valle è il colesterolo LDL, che è facile da misurare. Già nella Fase I, abbiamo osservato un'eccellente interazione con il bersaglio, accompagnata da riduzioni sostanziali del colesterolo LDL. Decenni di ricerca cardiovascolare hanno stabilito la relazione tra colesterolo LDL e rischio cardiovascolare. Una volta constatato che l'assorbimento orale, l'interazione con il bersaglio ed una significativa riduzione del colesterolo si combinavano, abbiamo capito di avere tra le mani qualcosa di davvero speciale. A quel punto, eravamo pronti a partire. 

ENGLISH

Merck's executive director and head of Biocatalysis describes creating and scaling a new medicinal class between small molecules and biologics.

Every so often, a technology quietly (and seemingly suddenly) crosses the line from an intriguing scientific idea into a paradigm capable of changing an entire industry. That’s precisely what’s happening with biocatalysis: the use of natural or engineered biological systems—specifically enzymes or whole living cells—to accelerate and direct chemical transformations.

For decades, researchers dreamed of harnessing engineered enzymes to manufacture medicines that conventional chemistry simply couldn’t produce. Today, that vision has arrived, and its first contribution to medicine has the potential to make a significant splash. In this episode of Behind the Breakthroughs, David Thaisrivongs, PhD, executive director and head of Biocatalysis at Merck, shares the decades-long story behind one of the field’s defining milestones: the approval of enlicitide, the first oral macrocyclic peptide PCSK9 inhibitor.

But this isn’t just the story of a new cholesterol drug. It’s the story of how a generation of advances in enzyme engineering, process chemistry, and manufacturing converged to create an entirely new therapeutic modality.

Thaisrivongs explains how Merck evolved naturally occurring enzymes into precision manufacturing tools capable of orchestrating multi-enzyme reaction cascades, making some of the pharmaceutical industry’s most structurally complex molecules at commercial scale. He explores why conventional small molecules repeatedly failed against PCSK9, how macrocyclic peptides occupy a “Goldilocks” space between small molecules and biologics, and why that middle ground could open the door to oral therapies for diseases long thought treatable only with injectable biologics.

Along the way, he offers a rare behind-the-scenes look at what it actually takes to build a breakthrough medicine: choosing the right scientific problems, surviving years of skepticism, solving manufacturing challenges that discovery scientists never see, and recognizing the moment when an ambitious experiment finally becomes a viable drug.

If the last era of pharmaceutical innovation was about discovering new biology, the next may be about learning how to build—and manufacture—entirely new kinds of medicines.

IPM: Biocatalysis has suddenly become one of the hottest areas in pharmaceutical manufacturing, but this has really been decades in the making. Can you explain what changed and why the field is reaching an inflection point now?

Thaisrivongs: I think it’s important to appreciate that people have been working on biocatalysis for a generation, but it hasn’t been until relatively recently that the potential of this technology—using engineered enzymes to perform chemical transformations—has really been translated into practice and become a valuable manufacturing tool.

I’m really proud of the work the team here at Merck has done to demonstrate, first, that it was even possible to pull off this kind of ambitious idea: creating an engineered enzyme that performs a useful function. Then we showed that you could scale production of that enzyme.

We also showed that you could scale the process in which it performs its function and, more recently, that you could do more than just one reaction. Because enzymes are often compatible with one another—as they are in every living organism, including the enzymes allowing me to answer this question—we can combine multiple enzymes in a single reaction vessel and carry out truly remarkable manufacturing processes using these novel catalysts.

One of the great things about working at Merck is that it isn’t just about developing the enzyme. It’s also about developing the manufacturing process in which that enzyme performs its function. The collaboration between the biocatalysis group, process chemists, chemical engineers, and analytical scientists is what allows us to solve the bigger problem: how to manufacture a molecule reliably enough to bring it into the world.

 

IPM: Enlicitide sits in an interesting space between traditional small molecules and biologics. Why was a macrocyclic peptide the right solution for PCSK9 when conventional small molecules had repeatedly failed?

Thaisrivongs: Enlicitide is a great example of why this kind of approach can be so important. When I joined Merck, the pharmaceutical world was largely divided into two categories: small molecules and large molecules. You were either a small-molecule scientist or a biologics scientist. Today, it’s clear that there’s a lot more gray area between those two extremes.

PCSK9 was identified more than 20 years ago as a highly promising target for reducing cardiovascular risk. Many companies, including Merck, spent years trying to develop a conventional small-molecule inhibitor—and we all failed.

The first successful therapies targeting PCSK9 were large molecules because of the biology itself. PCSK9 interacts with the LDL receptor through what’s known as a protein-protein interaction. Those interfaces are often broad and relatively flat, making them extremely difficult for traditional small molecules to disrupt. Small molecules generally work best when they bind within a well-defined pocket or cleft on a protein.

After years of unsuccessful efforts, we stepped back and changed our strategy. Instead of asking whether a conventional small molecule could solve the problem, we asked whether a somewhat larger molecule—still much smaller than an antibody—might be able to engage that flat protein surface.

That’s where macrocyclic peptides became so compelling. They’re significantly larger than traditional small molecules but still remarkably small by pharmaceutical standards. Enlicitide, for example, is roughly one percent the molecular weight of a typical monoclonal antibody. That turns out to be something of a Goldilocks solution. The molecule is large enough to disrupt the protein-protein interaction but still small enough to be orally bioavailable.

In that sense, macrocyclic peptides combine many of the advantages of both worlds: the potency, selectivity, and safety profile often associated with large molecules, together with the convenience of oral administration that’s traditionally been limited to small molecules. PCSK9 is only the first target we’ve pursued with this approach. There are many other disease targets that have historically required injectable biologics, and we’re excited about the possibility that macrocyclic peptides could make those therapies available as oral medicines. 

 

IPM: How much of this approval is about enlicitide itself, and how much is really proof that an entirely new class of medicines has arrived?

Thaisrivongs: The approval was based on two Phase III studies that we’ve already shared publicly, which generally showed reductions in PCSK9 and LDL cholesterol comparable to those seen with the injectable therapies. We’ve published the clinical data in detail, so I’d rather defer questions about the efficacy results to the clinical experts. Dr. Christie Ballantyne, for example, is a much better person to speak to about those findings.

What I can say is that we’re incredibly excited about what this new option represents for patients. We believe it has the potential to make this class of medicines much more accessible around the world.

Beyond enlicitide itself, I think this approval demonstrates something much broader. It shows that there is an important class of molecules that sits between traditional small molecules and biologics and that these intermediate-sized molecules can provide meaningful benefits for human health. More importantly, molecules like enlicitide have the potential to bring therapies that have historically required injectable biologics to many more patients through oral medicines. That’s what excites me most—the possibility of making these kinds of treatments substantially more accessible. 

 

IPM: Not every disease target is suited for a macrocyclic peptide. How do you decide which biological problems are actually worth pursuing with this technology?

Thaisrivongs: I think one of the most important leadership principles, regardless of your field, is problem selection. Even at a company like Merck, where our resources are substantial, they’re still finite. Time is probably the most precious resource of all. We spend a great deal of effort deciding where to invest—not only across therapeutic areas and modalities, but also within specific technologies like macrocyclic peptides. The key question is always, “Where can this modality have the greatest impact?”

Not every biological target is well suited to a macrocyclic peptide. One of the reasons PCSK9 proved to be such a compelling opportunity is that it’s an extracellular target. That means the molecule can engage its target without needing to cross a cell membrane. It was also an area where patients had few alternatives beyond injectable biologics. That created an opportunity to develop an orally available therapy that could offer comparable performance while providing a meaningful advantage in convenience and accessibility. If an equally effective oral small molecule had already existed, I’m not sure we would have spent the better part of a decade developing a macrocyclic peptide.

Those are the kinds of questions we ask. Where can we have the greatest impact? What are the needs of the patients? Where is the target expressed? What type of molecular interaction is required? All of those factors feed into the complex decisions about where we choose to invest in drug discovery. 

There are so many new therapeutic modalities emerging today that simply didn’t exist when I was in school—antibody-drug conjugates, targeted protein degraders, molecular glues, bispecific antibodies, and many others. These are fascinating molecules with tremendous biological potential. We still have a great deal of science and experimentation ahead of us to fully understand what’s possible.

But I’d come back to the point you raised earlier. The first challenge was simply proving that we could design a molecule with the right biological properties—that it could engage its target, be orally bioavailable, and be well tolerated.

The discovery team at Merck accomplished something extraordinary by creating an unprecedented macrocyclic peptide with the properties we believed were necessary to achieve our goal of developing the most potent and accessible oral cholesterol-lowering therapy possible. Achieving that performance, however, required an exceptionally complex molecular structure. That created an entirely new challenge for the development organization.

Once discovery handed us this remarkable molecule, the question became, how do we actually manufacture it in a way that allows patients to benefit from it? That’s been our focus for many years. The first time we synthesized this molecule, it felt like a military campaign—it took years of work just to produce milligram quantities. Our challenge was to transform that heroic laboratory synthesis into a robust, scalable manufacturing process capable of supplying patients around the world. That’s where biocatalysis proved to be uniquely suited to unlocking the full potential of what the discovery team had created. 

 

IPM: Was there a specific point during development when you realized this wasn’t just an interesting scientific experiment—that it could actually become a medicine?

Thaisrivongs: We’ve been working on PCSK9 for well over a decade, and the development of enlicitide itself has taken nearly that long. I think it’s important for people to appreciate just how much time, effort, and persistence it takes to bring a single medicine across the finish line.

The real “aha” moment came when we saw the Phase I data. Up to that point, the discovery team had succeeded in making enough of these molecules to perform the initial preclinical studies. The potency looked promising, the absorption assays were encouraging, and there was enough evidence to justify advancing what would eventually become enlicitide into clinical development. Even so, I think it’s fair to say that many people—perhaps even most people—at Merck remained skeptical that a molecule like this could actually be orally bioavailable. Nothing quite like it had been done before.

There was relatively little doubt that, if the molecule reached its target, it would do what it was designed to do. It showed excellent potency and target engagement. The real question was whether it could survive the gastrointestinal tract, be absorbed, and reach systemic circulation. When the Phase I data came back, the project transformed overnight. It was no longer just an ambitious scientific proof of concept—it suddenly looked like it could become a real medicine.

One advantage of working on PCSK9 is that the downstream biomarker is LDL cholesterol, which is straightforward to measure. Even in Phase I, we saw excellent target engagement accompanied by substantial reductions in LDL cholesterol. Decades of cardiovascular research have established the relationship between LDL cholesterol and cardiovascular risk. Once we saw oral absorption, target engagement, and meaningful cholesterol lowering all coming together, we knew we had something very special. At that point, we were off to the races. 

 

IPM: Where do you see biocatalysis heading over the next decade? What are the next frontiers that excite you most?

Thaisrivongs: One thing worth reflecting on is that the examples Merck has published—from enlicitide to some of the earlier work I mentioned—still have important connections to biology. These aren’t naturally occurring molecules, but they resemble classes of molecules that do exist in nature. Nucleosides, for example, are fundamental biological building blocks, and while enlicitide isn’t a naturally occurring peptide, it incorporates many peptide-like structural features. That gave us a path forward. We could begin with naturally occurring enzymes and evolve them to work on these more complex, non-natural substrates.

I don’t want to minimize how much work that required—it was an extraordinary scientific effort—but there was a clear conceptual bridge between nature and what we were trying to accomplish.

I think the next frontier for biocatalysis is extending that capability to molecules that bear almost no resemblance to anything found in biology. We’re already seeing exciting examples of this, both at Merck and elsewhere. Researchers are taking naturally occurring enzymes and evolving them into catalysts capable of performing chemistry on molecules and intermediates that look nothing like anything nature ever evolved to process.

As we continue expanding the range of reactions engineered enzymes can perform—and the diversity of molecular structures they can act upon—we’ll dramatically broaden the reach and impact of biocatalysis in pharmaceutical manufacturing. 

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/david-thaisrivongs-goldilocks-and-the-first-oral-pcsk9-inhibitor/?_hsenc=p2ANqtz-9oTPeTY_HSBHUXGRgMgYbexwn-TPhuhv_NbxUSqNPVFtYCEf8y2Kr3n4vN_8TLKrGqaUScE1PM4MiVwNOP049NVPxyqFtGoORdn3cPC0z9zyXZKHc&_hsmi=433254802