Gli esami del sangue potrebbero aiutare a stimare l'età biologica degli organi / Blood Tests Could Help Estimate Organs’ Biological Age
Gli esami del sangue potrebbero aiutare a stimare l'età biologica degli organi / Blood Tests Could Help Estimate Organs’ Biological Age
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Il crescente interesse sociale ed economico nello svelare i segreti di un invecchiamento sano ha portato la ricerca sulla longevità sotto i riflettori. Ma nonostante la sua inevitabilità, i meccanismi alla base dell'invecchiamento non sono ancora del tutto compresi. Perché alcune persone sembrano invecchiare più velocemente? Cosa succede all'interno del corpo? Esiste un modo per misurare i cambiamenti legati all'età prima che compaiano segni visibili dell'invecchiamento?
Per iniziare a rispondere a queste domande, i ricercatori hanno combinato l'intelligenza artificiale con una vasta raccolta di immagini di tessuti umani per sviluppare predittori dell'età biologica che riflettano l'integrità strutturale dei tessuti umani e la forma fisica. Utilizzando gli "orologi tissutali" risultanti, i ricercatori hanno scoperto che gli organi invecchiano a velocità diverse nel corso della vita e che questi cambiamenti possono essere rilevati anche da campioni di sangue.
I risultati, pubblicati su Nature Medicine, potrebbero aprire nuove prospettive per il monitoraggio dell'invecchiamento dei tessuti e la diagnosi precoce delle malattie legate all'età.
Un diario visivo dell'invecchiamento
Precedenti studi sull'invecchiamento si sono concentrati principalmente su aspetti cellulari e molecolari, come la metilazione del DNA, le proteine plasmatiche e l'espressione genica. Sebbene gli attuali orologi biologici dell'invecchiamento basati su questi parametri siano potenti, il dottor André Rendeiro, ricercatore principale presso il CeMM, il Centro di ricerca per la medicina molecolare dell'Accademia austriaca delle scienze, sostiene che essi "sono lontani da ciò che effettivamente sperimentiamo con l'avanzare dell'età: il declino fisiologico delle funzioni dei nostri organi".
Per colmare il divario tra cambiamenti molecolari e cellulari e fisiologia, Rendeiro e colleghi si sono rivolti al Genotype-Tissue Expression Project (GTEx). Il gruppo ha sfruttato la sua collezione di immagini istopatologiche di sezioni intere provenienti da 983 individui e relative a 40 diversi tipi di tessuto, che spaziano dal cervello e dal cuore ai polmoni, al pancreas, alla pelle ed all'intestino.
«Dopotutto, la funzionalità degli organi dipende strettamente dalla struttura dei tessuti. Se potessimo osservare come l'invecchiamento rimodella tale struttura, misureremmo qualcosa di molto simile allo stato di forma fisica del corpo stesso», ha spiegato Rendeiro.
Utilizzando modelli di apprendimento profondo in grado di interpretare le immagini (modelli visivi), i ricercatori hanno elaborato 25.713 immagini di vetrini istologici completi, ricavandone caratteristiche quantitative che descrivono la consistenza, l'abbondanza cellulare e molte altre caratteristiche non interpretabili ma utili.
"Abbiamo quindi perfezionato i nostri modelli sui tessuti sani, perché, nonostante la recente proliferazione di modelli basati sulla patologia, nessuno si concentrava specificamente sui tessuti sani", ha affermato Rendeiro.
I ricercatori hanno scoperto che l'età era il fattore più determinante nella variazione tra tutti i 40 tipi di tessuto, anche quando venivano utilizzati modelli di intelligenza artificiale più semplici a cui non erano mai stati mostrati tessuti durante l'addestramento.
Partendo da queste basi, il gruppo di ricerca ha sfruttato modelli di apprendimento profondo in grado di comprendere sia le immagini che il testo e la loro connettività (modelli visione-linguaggio) per interpretare ciò che i modelli vedono, confrontando le caratteristiche delle immagini con un vocabolario di termini istologici.
Gli "orologi tissutali" risultanti sono stati in grado di prevedere l'età biologica di una persona in base all'aspetto dei suoi tessuti, per ciascun organo in modo indipendente, con un errore di previsione medio di 4,88 anni. L'età biologica prevista dagli orologi tissutali è stata correlata a noti segni distintivi dell'invecchiamento, tra cui l'accorciamento dei telomeri, la patologia tissutale e il numero di malattie croniche di cui un individuo soffre.
In un confronto sistematico con 28 orologi di metilazione del DNA consolidati nella stessa coorte, i ricercatori hanno osservato una buona concordanza tra i due predittori dell'età. "Nessuna delle due modalità si è dimostrata uniformemente superiore: le differenze di età istologica erano più costantemente associate al carico di comorbilità, mentre gli orologi di metilazione hanno ottenuto risultati migliori per la lunghezza dei telomeri", ha affermato Rendeiro. "I due metodi presentavano una correlazione minima, il che suggerisce che catturino dimensioni distinte e complementari dell'invecchiamento".
Gli orologi tissutali sono stati ulteriormente validati in coorti indipendenti di tessuto cerebrale, polmonare e cutaneo raccolti presso diverse istituzioni, con diversi scanner e con diversi protocolli. In questa validazione, il segnale di invecchiamento si è trasferito, confermando che le impronte tissutali dell'età biologica sono una caratteristica generale e robusta del tessuto umano.
L'invecchiamento rimodella gli organi, ma non in modo uniforme
Uno dei risultati chiave dell'analisi dei tessuti è stato che l'invecchiamento non si verifica in modo uniforme in tutti gli organi. Alcune caratteristiche sono comuni a diversi organi, come l'atrofia, la rarefazione microvascolare e la fibrosi, che aumentano con l'età, mentre le caratteristiche epiteliali diminuiscono. Tuttavia, in alcuni organi, come polmoni, reni e pancreas, è stato osservato un invecchiamento accelerato prima del previsto, tra i 20 e i 40 anni.
"A livello individuale, abbiamo osservato schemi distinti: alcune persone invecchiano in modo sistemico (ovvero, più organi o sistemi di organi mostrano segni di invecchiamento accelerato), con molti tessuti che presentano una grande differenza rispetto alla loro età cronologica, mentre altre mostrano un'accelerazione a livello di un singolo organo", ha spiegato Rendeiro.
L'invecchiamento di specifici organi è stato inoltre collegato a fattori clinici specifici; ad esempio, l'insufficienza renale è stata associata ad un invecchiamento accelerato in diversi tessuti ed il diabete ha mostrato effetti pronunciati sull'invecchiamento del pancreas.
Verso biomarcatori ematici dell'invecchiamento degli organi
La capacità degli orologi tissutali di rilevare cambiamenti strutturali individuali nei tessuti prima dell'età cronologica suggerisce che potrebbero essere utilizzati per monitorare l'invecchiamento specifico dei tessuti. Sebbene questa idea sia promettente, non sempre è possibile raccogliere campioni di tessuto e, quando lo si fa, la procedura può essere invasiva. Per ovviare a questo problema, i ricercatori hanno collegato le differenze di età specifiche dei tessuti, derivate dall'istologia, con i profili di espressione genica nel sangue degli stessi individui, al fine di ricavare predittori dell'età biologica specifica dei tessuti a partire dai soli campioni di sangue.
"Abbiamo dimostrato che le differenze di età specifiche per tessuto possono essere previste a partire dall'espressione genica nel sangue e che queste previsioni risultano più frequenti in otto malattie croniche, oltre all'ictus, spesso negli organi più colpiti: ictus cerebrale, morbo di Crohn nel tratto gastrointestinale e morbo di Alzheimer nel cervello", ha affermato Rendeiro.
"Se convalidato in coorti prospettiche con campioni di sangue pre-diagnostici, un test come questo potrebbe aiutare a monitorare la salute degli organi nel tempo, individuare gli organi a rischio prima della comparsa dei sintomi e verificare se gli interventi rallentano effettivamente l'invecchiamento di specifici organi", ha aggiunto.
È opportuno sottolineare che lo studio presentava diverse limitazioni, riconosciute dagli stessi ricercatori. In primo luogo, la coorte GTEx mostrava uno squilibrio tra i sessi, con un rapporto femmine-maschi di 1:2. Inoltre, i campioni inclusi erano tutti raccolti post mortem; lo studio non può quindi inferire relazioni causali tra la tempistica dei cambiamenti strutturali specifici dei tessuti e l'insorgenza della malattia.
Nonostante questi limiti, lo studio testimonia il potenziale dell'analisi tissutale nella ricerca sull'invecchiamento. "Oggi si tratta di strumenti di ricerca, ma intravediamo un percorso concreto verso biomarcatori dell'invecchiamento degli organi clinicamente utili e minimamente invasivi", ha concluso Rendeiro.
ENGLISH
A blood test may soon be able to determine which of a person’s organs are aging the fastest.
Growing social and economic interest in uncovering the secrets of healthy aging has catapulted longevity research into the spotlight. But despite its inevitability, the mechanisms underlying aging are still not fully understood. Why do certain people seem to age faster? What’s happening inside the body? Is there a way to measure age-related changes in the body before outwardly visible signs of aging appear?
To begin answering these questions, researchers have combined AI with a large collection of human tissue images to develop predictors of biological age that reflect the structural integrity of human tissue and physiological fitness. Using the resulting “tissue clocks”, researchers found that organs age at different rates throughout life and that these changes can even be detected from blood samples.
The findings, published in Nature Medicine, could open new avenues for monitoring tissue-specific aging and early diagnosis of age-related diseases.
A visual diary of aging
Previous studies on aging have focused mainly on cellular and molecular aspects, such as DNA methylation, plasma proteins, and gene expression. While existing biological aging clocks based on these readouts are powerful, Dr. André Rendeiro, principal investigator at CeMM, the Austrian Academy of Sciences' Research Center for Molecular Medicine, argues that they “are distant from what we actually experience as we age: the physiological decline of function in our organs.”
To bridge the gap between molecular and cellular changes and physiology, Rendeiro and colleagues turned to the Genotype-Tissue Expression Project (GTEx). The team leveraged its collection of whole-slide histopathological images from 983 individuals across 40 different tissue types, ranging from the brain and heart to the lungs, pancreas, skin, and intestine.
“After all, organ function depends intimately on tissue structure. If we could read how aging reshapes that structure, we would be measuring something close to the fitness of the body itself,” explained Rendeiro.
Using deep learning models that understand images (visual models), the researchers processed 25,713 whole-slide images into quantitative features describing texture, cell abundance, and many other uninterpretable but useful features.
“We then fine-tuned our own models on healthy tissue, because even with the recent explosion of pathology foundation models, none focused specifically on healthy tissue,” Rendeiro said.
The researchers found that age was the strongest factor driving variation across all 40 tissue types, even when simpler AI models that were never shown tissue during training were used.
Building on this, the research team leveraged deep learning models that understand both images and text and their connectivity (vision–language models) to interpret what the models see by querying image features against a vocabulary of histological terms.
The resulting “tissue clocks” could predict a person's biological age from the appearance of their tissue, for each organ independently, with a mean prediction error of 4.88 years. The biological age predicted by the tissue clocks was linked to known hallmarks of aging, including telomere shortening, tissue pathology, and the number of chronic diseases an individual had.
In a systematic comparison against 28 established DNA methylation clocks in the same cohort, the researchers observed good agreement between the two age predictors. “Neither modality was uniformly superior: histological age gaps were more consistently associated with comorbidity burden, while methylation clocks performed better for telomere length,” Rendeiro said. “The two barely correlated, which suggests they capture distinct, complementary dimensions of aging.”
The tissue clocks were further validated in independent cohorts of brain, lung, and skin tissue collected at different institutions, on different scanners, and with different protocols. In this validation, the aging signal transferred, confirming that tissue imprints of biological age are a general and robust feature of human tissue.
Aging reshapes organs, but not uniformly
One of the key findings from the tissue analysis was that aging does not occur uniformly across organs. Some features are shared across organs—such as atrophy, microvascular rarefaction, and fibrosis—which increase with age, while epithelial features decline. However, in some organs—such as the lungs, kidneys, and pancreas—accelerated aging was observed earlier than expected, between the ages of 20 and 40.
“At the level of individuals, we saw distinct patterns: some people age systemically (meaning that multiple organs or organ systems show signs of accelerated aging), with many tissues showing a large difference from their chronological age, while others show single-organ acceleration,” explained Rendeiro.
Organ-specific aging was also linked to specific clinical factors; for example, kidney failure was associated with accelerated aging across several tissues, and diabetes showed pronounced effects on pancreatic aging.
Towards blood-based biomarkers of organ aging
The ability of tissue clocks to capture individual structural shifts in tissues before chronological age suggests they could be used to monitor tissue-specific aging. While this idea is promising, tissue samples cannot always be collected, and when they can, the procedure can be invasive. To overcome this, the researchers linked histology-derived tissue-specific age gaps with blood-based gene expression profiles of the same individuals to derive predictors of tissue-specific biological age from blood samples alone.
“We showed that tissue-specific age gaps can be predicted from gene expression in blood, and that these predictions are elevated in eight chronic diseases plus stroke, often in the organs most affected: stroke in the brain, Crohn's disease in the gastrointestinal tract, and Alzheimer's disease in the brain,” Rendeiro said.
“If validated in prospective cohorts with pre-diagnostic blood samples, a test like this could help monitor organ health over time, flag organs at risk before symptoms appear, and track whether interventions actually slow organ-specific aging,” he added.
It is worth noting that the study had several limitations, which the researchers acknowledged. Firstly, the GTEx cohort showed a sex imbalance with a female-to-male ratio of 1:2. In addition, the samples included were all collected postmortem; the study cannot infer causal relationships between the timing of tissue-specific structural changes and disease onset.
Despite these limitations, the study stands as a testament to the potential of tissue analysis in aging research. “Today these are research tools, but we see a realistic path toward clinically useful, minimally invasive biomarkers of organ aging,” Rendeiro concluded.
Da:
https://www.technologynetworks.com/genomics/news/blood-tests-could-help-estimate-organs-biological-age-415775?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-91n7cZXQhXqdteP3bWOsLuU6imDDkdLXb7KfKWKM7asoZrH3HifmYaK2U6wFYL7g1rrscs04nlJ7hEA95N1LE-SiO8YwPqLogK5zY_0-Nn132l0zA&_hsmi=434133880&utm_content=434133880&utm_source=hs_email
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