Gli steroidi frenano l'infiammazione polmonare cronica senza indebolire le difese immunitarie. / Steroid Curbs Chronic Lung Inflammation Without Weakening Immune Defenses

Gli steroidi frenano l'infiammazione polmonare cronica senza indebolire le difese immunitarie. / Steroid Curbs Chronic Lung Inflammation Without Weakening Immune Defenses

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Le infezioni da micobatteri non tubercolari sono diventate una preoccupazione crescente per le persone affette da malattie polmonari croniche, in parte perché possono persistere nonostante mesi di trattamento antibiotico. Tra i responsabili più comuni vi è il Mycobacterium avium, che può scatenare un'infiammazione persistente nei polmoni e lasciare i pazienti con sintomi continui anche durante la terapia antimicrobica.

Ora, i ricercatori del Trinity College di Dublino e del St. James's Hospital riferiscono che il desametasone, uno steroide antinfiammatorio ampiamente utilizzato, ha ridotto la segnalazione infiammatoria nei macrofagi umani infettati da M. avium senza compromettere la capacità delle cellule di controllare la crescita batterica. Lo studio, intitolato " Dexamethasone Reduces Glycolysis and Inflammation in Human Macrophages Infected With Mycobacterium avium Without Compromising Bacterial Control ", è stato pubblicato su The Journal of Infectious Diseases .

I risultati indicano una possibile strategia mirata all'ospite per le malattie da micobatteri non tubercolari, non volta ad uccidere direttamente i batteri, ma a limitare l'infiammazione dannosa che può accompagnare l'infezione cronica. "Il nostro studio suggerisce che potrebbe essere possibile affinare questa risposta riducendo l'infiammazione dannosa, preservando al contempo le difese immunitarie che aiutano a controllare l'infezione", ha affermato Donal Cox, PhD, autore senior della ricerca presso il Trinity College di Dublino.

Per verificare questa ipotesi, il gruppo ha studiato i macrofagi derivati ​​da monociti umani, cellule immunitarie che fungono da prima linea di difesa contro le infezioni. Le cellule sono state trattate con desametasone prima di essere infettate con M. avium subsp. hominissuis 104. I ricercatori hanno quindi utilizzato l'analisi del flusso metabolico in tempo reale per misurare la glicolisi ed il consumo di ossigeno, la RT-qPCR per valutare l'espressione genica metabolica ed antimicrobica, i test delle unità formanti colonie per misurare il carico batterico ed i test ELISA per quantificare le citochine infiammatorie.

Lo studio ha dimostrato che l'infezione da M. avium innesca una risposta glicolitica nei macrofagi, ma il desametasone attenua questo cambiamento metabolico. Lo steroide ha ridotto l'efflusso di protoni glicolitici e diminuito l'espressione degli enzimi associati alla glicolisi, tra cui PFKFB3, GAPDH e PKM2, lasciando invariato il consumo di ossigeno. È importante sottolineare che, secondo gli autori, il desametasone non ha aumentato la carica batterica recuperabile nell'arco di 120 ore.

Gli effetti antinfiammatori sono stati ampi. Il desametasone ha ridotto significativamente la produzione di TNF, IL-6, IL-8 e IL-1β nei macrofagi infetti ed, alla dose più elevata, ha abrogato l'induzione di IL-10, riferiscono gli autori. Inoltre, non ha alterato l'espressione di diversi geni del complesso NADPH ossidasi, a supporto della conclusione degli autori secondo cui le principali funzioni antimicrobiche potrebbero essere preservate. L'articolo afferma che i risultati supportano "ulteriori indagini sul desametasone come potenziale strategia mirata all'ospite per limitare l'infiammazione preservando al contempo le difese dell'ospite nelle malattie da micobatteri non tubercolari".

"Le attuali strategie di trattamento per le infezioni da micobatteri non tubercolari si concentrano principalmente sull'eliminazione dei batteri", ha aggiunto Cox. "Tuttavia, l'infiammazione stessa può contribuire in modo significativo ai sintomi ed al danno tissutale nei pazienti, quindi trovare modi per controllare l'infiammazione senza compromettere l'immunità innata antimicrobica offre una potenziale via d'accesso a terapie molto più efficaci."

Gli autori hanno avvertito che lo studio è stato condotto su macrofagi di donatori sani e ha utilizzato un singolo ceppo di M. avium, pertanto i risultati dovranno essere convalidati in modelli che meglio riflettano i pazienti affetti da infezione da micobatteri non tubercolari (NTM), inclusi macrofagi alveolari, macrofagi di pazienti suscettibili e isolati clinici di M. avium. Studi futuri dovranno inoltre valutare il trattamento con steroidi dopo l'infezione ed in combinazione con la terapia antimicobatterica prima che il desametasone possa essere considerato un approccio aggiuntivo per la malattia polmonare cronica da NTM.

ENGLISH

Nontuberculous mycobacterial infections have become an increasing concern for people with chronic lung disease, in part because the infections can linger despite months of antibiotic treatment. Among the most common culprits is Mycobacterium avium, which can trigger persistent inflammation in the lungs and leave patients with ongoing symptoms even when antimicrobial therapy is underway.

Now, researchers from Trinity College Dublin and St. James’s Hospital report that dexamethasone, a widely used anti-inflammatory steroid, reduced inflammatory signaling in human macrophages infected with M. avium without compromising the cells’ ability to control bacterial growth. The study, “Dexamethasone Reduces Glycolysis and Inflammation in Human Macrophages Infected With Mycobacterium avium Without Compromising Bacterial Control,” was published in The Journal of Infectious Diseases.

The findings point to a possible host-directed strategy for nontuberculous mycobacterial disease—one aimed not at killing the bacteria directly, but at limiting the damaging inflammation that can accompany chronic infection. “Our study suggests that it may be possible to fine-tune this response by reducing damaging inflammation while still preserving the immune defenses that help control infection,” said Donal Cox, PhD, senior author of the research at Trinity College Dublin.

To test that idea, the team studied human monocyte-derived macrophages—immune cells that serve as a first line of defense against infection. The cells were treated with dexamethasone before being infected with M. avium subsp. hominissuis 104. The researchers then used real-time metabolic flux analysis to measure glycolysis and oxygen consumption, RT-qPCR to assess metabolic and antimicrobial gene expression, colony-forming unit assays to measure bacterial burden, and ELISA assays to quantify inflammatory cytokines.

The study showed that M. avium infection drove a glycolytic response in macrophages, but dexamethasone dampened that metabolic shift. The steroid reduced glycolytic proton efflux and lowered expression of glycolysis-associated enzymes, including PFKFB3, GAPDH, and PKM2, while leaving oxygen consumption unchanged. Importantly, dexamethasone did not increase the recoverable bacterial burden over 120 hours, according to the authors.

The anti-inflammatory effects were broad. Dexamethasone significantly reduced production of TNF, IL-6, IL-8, and IL-1β in infected macrophages, and at the higher dose abrogated induction of IL-10, the authors report. It also did not alter the expression of several NADPH oxidase complex genes, supporting the authors’ conclusion that key antimicrobial functions may be preserved. The paper stated that the findings support “further investigation of dexamethasone as a potential host-directed strategy to limit inflammation while preserving host defense in nontuberculous mycobacterial disease.”

“Current treatment strategies for NTM disease focus primarily on killing the bacteria,” added Cox. “However, inflammation itself can contribute significantly to symptoms and tissue damage in patients, so finding ways to control inflammation without impairing antimicrobial innate immunity offers a potential gateway to much more effective therapies.”

The authors cautioned that the work was performed in macrophages from healthy donors and used a single M. avium strain, so the results will need to be validated in models that better reflect patients with NTM disease, including alveolar macrophages, macrophages from susceptible patients, and clinical M. avium isolates. Future studies will also need to test steroid treatment after infection and in combination with antimycobacterial therapy before dexamethasone can be considered as an adjunctive approach for chronic NTM lung disease.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/infectious-diseases/steroid-curbs-chronic-lung-inflammation-without-weakening-immune-defenses/?_hsenc=p2ANqtz-8PC6KJAIvR80YnvP32V5Ye7DbsWqGmjka_MVPs4VtCcfIq-LwCIf7m5MTcQRb4OwxS4WzV_U4omDDvYWCYtOQSdOFaALDqcxoemzGVKlDgdOd_3LI&_hsmi=432838694