I fiori mortali potrebbero svelare il segreto per sintetizzare nuovi potenti farmaci / Deadly flowers may unlock the secret to synthesizing potent new medicines

I fiori mortali potrebbero svelare il segreto per sintetizzare nuovi potenti farmaci / Deadly flowers may unlock the secret to synthesizing potent new medicines

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

All'interno di due fioriture algali letali, i ricercatori hanno scoperto una serie di enzimi che catalizzano la produzione di un metabolita essenziale, aprendo potenzialmente la strada a nuovi farmaci.

Da un trattamento a base di spinaci per la sindrome dell'occhio secco a scoperte biosintetiche con potenziale terapeutico, gli scienziati traggono costantemente ispirazione dal regno vegetale per la progettazione di nuovi farmaci. Ora, una fortuita collaborazione tra scienziati della Michigan State University (MI, USA) e dell'Accademia delle Scienze Ceca (Praga, Repubblica Ceca) si è aggiunta a questo filone, concentrandosi su due piante velenose per identificare le fasi cruciali della biosintesi dell'atisinium, un alcaloide che potrebbe rivelarsi promettente per il trattamento del dolore, della malaria e del cancro.

Per supportare la propria difesa, le interazioni con altri organismi e l'adattamento ecologico, le piante hanno sviluppato un sofisticato arsenale di armi chimiche. Questi composti specializzati si rivelano spesso biologicamente rilevanti e sono fondamentali per la scoperta di nuovi farmaci; ad esempio, la morfina, l'antimalarico artemisinina ed il farmaco antitumorale paclitaxel derivano tutti dalle piante. Come afferma l'autore dello studio Björn Hamberger: "le piante sono le migliori chimiche in circolazione".

Attualmente, cresce l'interesse per gli alcaloidi diterpenoidi, metaboliti con un'ampia gamma di bioattività, presenti principalmente nei generi Aconitum e Delphinium. Tuttavia, la loro complessità strutturale ha a lungo rappresentato un enigma per gli scienziati ed un ostacolo alla sintesi chimica. Scoprire le vie biosintetiche alla base della produzione di questi composti contribuirebbe a superare alcune di queste difficoltà, ma finora sono stati compiuti pochi progressi in questo campo.

Questa tendenza potrebbe invertirsi grazie allo studio condotto dai ricercatori su Delphinium e Aconitum, due piante affini ed altamente tossiche. Per identificare il meccanismo di produzione dei loro alcaloidi diterpenoidi, il gruppo ha effettuato il sequenziamento del trascrittoma di Delphinium grandiflorum, Aconitum plicatum e Aconitum lycoctonum, e ha utilizzato dati pubblici per assemblare i trascrittomi di altre quattro specie di Aconitum, tutte note per accumulare alcaloidi diterpenoidi. Ciò ha permesso un'analisi trascrittomica comparativa, che ha rivelato diversi candidati genetici promettenti, successivamente espressi dal gruppo in piante di tabacco ( Nicotiana benthamiana ).

In definitiva, ciò ha portato all'identificazione di sei enzimi attivi nella biosintesi dell'alcaloide diterpenoide atisinio. Un elemento chiave del processo è una reduttasi che incorpora selettivamente l'etanolammina rispetto all'etilammina, favorendo la formazione dell'atisinio.

Inoltre, la marcatura isotopica nelle colture di callo di Aconitum, combinata con la metabolomica computazionale, ha rivelato che l'etanolammina è la fonte di azoto inaspettata ma preferenziale per questi composti.

Approfondendo la nostra comprensione della biochimica alla base della produzione di atisinio, i ricercatori sperano che la loro scoperta possa portare a promettenti applicazioni mediche per questa molecola e per l'intera famiglia degli alcaloidi diterpenoidi.

"In uno scenario ideale, questo potrebbe eventualmente contribuire alla creazione di nuovi farmaci ispirati a questi prodotti naturali", ha concluso Lana Mutabdžija, co-prima autrice dello studio.

"La nostra visione è quella di fornire strumenti ecologici e sostenibili che ci permettano di sfruttare il potenziale naturale di queste piante", ha aggiunto Hamberger.

ENGLISH

Lurking within two deadly blooms, researchers have discovered a suite of enzymes that catalyze the production of an essential metabolite, potentially opening the door to new medicines.

From a spinach-based treatment for dry eye disease to biosynthesis breakthroughs with therapeutic potential, scientists are constantly taking inspiration from the plant kingdom when designing novel medicines. Now, a serendipitous collaboration between scientists at Michigan State University (MI, USA) and the Czech Academy of Sciences (Prague, Czechia) has joined these ranks, focusing on two poisonous plants to identify crucial steps in the biosynthesis of atisinium, an alkaloid that may hold promise for the treatment of pain, malaria and cancer.

To support their defense, interactions with other organisms and ecological adaptation, plants have evolved a sophisticated arsenal of chemical weapons. These specialized compounds frequently prove to be biologically relevant and are fundamental to the discovery of novel drugs; for example, morphine, the anti-malarial artemisinin and the cancer drug paclitaxel are all derived from plants. In the words of study author Björn Hamberger: “plants are the best chemists around.”

At present, there is growing interest in diterpenoid alkaloids – metabolites with a wide range of bioactivities found primarily within the Aconitum and Delphinium genera. However, their structural complexity has long puzzled scientists and presented a barrier for chemical synthesis. Uncovering the biosynthetic pathways that underlie the production of these compounds would help mitigate some of the challenges, but so far, little progress has been made in this area.

That tide could be set to turn thanks to the researchers’ study of larkspur and wolfsbane, two related and highly toxic plants. To identify how they produce their diterpenoid alkaloids, the team conducted transcriptome sequencing on Delphinium grandiflorum, Aconitum plicatum and Aconitum lycoctonum, and used public data to assemble transcriptomes of four other Aconitum species, all of which are known to accumulate diterpenoid alkaloids. This allowed for comparative transcriptomics, which revealed several promising genetic candidates that the team then expressed in tobacco plants (Nicotiana benthamiana).

Ultimately, this led to the identification of six enzymes that are active in the biosynthesis of the diterpenoid alkaloid atisinium. Key to the pathway is a reductase that selectively incorporates ethanolamine over ethylamine, supporting the formation of atisinium.

Moreover, isotope labeling in Aconitum callus cultures combined with computational metabolomics revealed that ethanolamine is the unexpected yet preferred source of nitrogen for these compounds.

By furthering our understanding of the biochemistry behind atisinium production, the researchers hope their breakthrough could result in promising medical applications for this molecule and the wider diterpenoid alkaloid family.

“In an ideal scenario, this could eventually help create new drugs inspired by these natural products,” concluded co-first author Lana Mutabdžija.

“Our vision is to provide green, sustainable tools that will allow us harness these plants’ natural power,” Hamberger added.

Da:

https://www.biotechniques.com/biochemistry/deadly-flowers-may-unlock-the-secret-to-synthesizing-potent-new-medicines/?utm_campaign=BioTechniques%20-%20Daily%20NL&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz--Gp_-S2YwpDQ_wxVc9hp88XxW5lAT37dfWNJ3PETnH_uOPd78V5mh16tMOemUlieXcNXE-FkrZjIYSetm1E_7RKpTmHGyLfZyCJ03jRLHO61DoT-M&_hsmi=431952751&utm_content=431886978&utm_source=hs_email