Il pacemaker indossabile utilizza gli ultrasuoni per controllare il ritmo cardiaco. / Wearable pacemaker uses ultrasound to control heart rhythm

Il pacemaker indossabile utilizza gli ultrasuoni per controllare il ritmo cardiaco. Il procedimento del brevetto ENEA RM2012A000637 è molto utile in questo tipo di applicazione. / Wearable pacemaker uses ultrasound to control heart rhythm. The procedure of the ENEA patent RM2012A000637 is very useful in this type of application.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Stimolazione cardiaca tradizionale versus stimolazione sonogenetica. A sinistra: illustrazione schematica delle fasi dell'impianto chirurgico tradizionale di un pacemaker cardiaco. A destra: flusso di lavoro operativo del pacemaker non invasivo a ultrasuoni con stimolazione sonogenetica. / Traditional versus sonogenetic pacing Left: schematic illustration of the steps for traditional surgical implantation of a cardiac pacemaker. Right: operational workflow of the non-invasive ultrasound pacemaker with sonogenetics. 

Le aritmie cardiache, ovvero i disturbi in cui il cuore batte troppo velocemente, troppo lentamente od in modo irregolare, colpiscono milioni di persone in tutto il mondo. Attualmente, le aritmie vengono trattate con pacemaker per regolare il ritmo cardiaco, ma i pacemaker tradizionali richiedono un impianto chirurgico invasivo e l'inserimento di elettrocateteri intracardiaci che comportano il rischio di infezioni e danni ai tessuti. In alternativa, una collaborazione di ricerca guidata dal Massachusetts Institute of Technology ( MIT ) e dall'Università della California del Sud ( USC ) ha sviluppato un pacemaker non invasivo che si indossa come un cerotto sul torace e stimola il cuore tramite ultrasuoni.

"Gli ultrasuoni offrono una combinazione unica di penetrazione profonda nei tessuti, focalizzazione spaziale e somministrazione non invasiva", spiega il primo autore Chen Gong della USC. Tuttavia, i precedenti approcci per la stimolazione cardiaca basata sugli ultrasuoni mancavano di affidabilità o richiedevano l'uso di microbolle. In questo nuovo studio, Gong ed i suoi collaboratori hanno impiegato una tecnica chiamata sonogenetica, in cui le cellule cardiache vengono modificate geneticamente per aumentarne la sensibilità agli ultrasuoni. Una volta esposte alle onde ultrasoniche, le cellule modificate geneticamente innescano l'apertura dei canali ionici che consentono l'ingresso del calcio, il quale segnala alle cellule di contrarsi e battere.

"La nostra motivazione principale era quella di superare i limiti dei pacemaker convenzionali, preservando al contempo un controllo preciso del ritmo cardiaco", afferma Gong.

Il gruppo ha innanzitutto esaminato se gli ultrasuoni potessero modulare le cellule cardiache in vitro, utilizzando cellule muscolari cardiache umane modificate geneticamente tramite ultrasuoni. La stimolazione ultrasonica ha indotto quasi tre quarti delle cellule modificate a battere in sincronia con le onde ultrasoniche. Al contrario, le cellule non modificate non hanno mostrato tale comportamento. È importante sottolineare che l'esposizione agli ultrasuoni non ha influenzato l'espressione cellulare di biomarcatori di infiammazione, danno miocardico o stress ossidativo, dimostrando la sicurezza di questo approccio.

Il pacemaker ecografico non invasivo

I ricercatori hanno progettato un pacemaker a ultrasuoni non invasivo (NUP) basato sulla sonogenetica, in grado di fornire immagini in tempo reale e stimolazione orientabile, descrivendo il dispositivo sulla rivista Nature Biomedical Engineering. Il dispositivo, delle dimensioni di un francobollo, che aderisce alla pelle tramite un'interfaccia bioadesiva, incorpora un trasduttore phased-array a 64 canali, nonché moduli per l'acquisizione dei dati, la trasmissione wireless e l'alimentazione.

Per valutare se questo prototipo di NUP potesse realizzare una stimolazione cardiaca non invasiva in ratti geneticamente modificati tramite ultrasuoni, i ricercatori hanno fissato il dispositivo al torace dei ratti e hanno applicato una stimolazione a ultrasuoni attraverso la parete toracica fino al cuore.

Ad una pressione acustica di 2 MPa ed una durata dell'impulso di 40 ms, il NUP ha aumentato la frequenza cardiaca dei ratti da 240 a 360-540 bpm, con una maggiore frequenza di ripetizione degli impulsi che ha portato ad un aumento della frequenza cardiaca. Interrompendo la stimolazione ad ultrasuoni, il cuore è tornato al suo ritmo naturale. Nei ratti di controllo senza modificazione genetica, il NUP non è stato in grado di controllare efficacemente la frequenza cardiaca.

Il gruppo ha dimostrato che il NUP è in grado di focalizzare elettricamente il fascio di ultrasuoni con una precisione spaziale inferiore a 1 mm, consentendo di colpire diverse regioni del cuore per indurre una stimolazione cardiaca specifica per ciascuna camera. Il NUP ha inoltre trattato con successo le aritmie cardiache indotte nei ratti geneticamente modificati, riportando la loro frequenza cardiaca a livelli normali. Al contrario, la stimolazione a ultrasuoni dei ratti di controllo non ha avuto un effetto efficace sul trattamento delle loro aritmie.

"Uno degli obiettivi principali di questo lavoro era andare oltre la semplice stimolazione di prova e dimostrare la fattibilità di un sistema indossabile in grado di supportare realisticamente l'uso quotidiano", spiega Qifa Zhou , responsabile del gruppo presso la USC. "L'attuale prototipo integra imaging, stimolazione, comunicazione wireless e funzionamento a batteria in un formato indossabile."

Potenziale clinico

Per un futuro utilizzo clinico, il dispositivo NUP deve essere in grado di rilevare automaticamente la frequenza cardiaca di chi lo indossa, localizzare le camere cardiache e erogare gli stimoli. A tal fine, i ricercatori hanno utilizzato un sistema di feedback basato su immagini ed intelligenza artificiale (IA) in cloud, che determina la frequenza cardiaca e le coordinate di stimolazione, e direziona il fascio di ultrasuoni verso le aree bersaglio.

Per verificarne la fattibilità per applicazioni su scala umana, i ricercatori hanno valutato la penetrazione dell'energia acustica del dispositivo. Utilizzando simulazioni ed esperimenti su un cuore di maiale al di sotto di strati di tessuto, hanno confermato che, anche dopo l'attenuazione tissutale, il NUP è in grado di erogare una pressione ultrasonica sufficiente (circa 2 MPa) ad un cuore umano per consentire la stimolazione in siti clinicamente rilevanti per l'impianto di pacemaker.

Il gruppo ha inoltre valutato la biosicurezza dell'approccio NUP, riscontrando che l'energia ultrasonica erogata è rimasta al di sotto dei limiti di sicurezza approvati e ha generato effetti termici minimi durante e dopo la stimolazione. Hanno anche confermato che l'ingegneria sonogenetica non ha indotto effetti indesiderati, risposte immunitarie od alterazioni patologiche nei ratti.

"A lungo termine, siamo ottimisti sull'applicazione della sonogenetica sugli esseri umani", spiega il coautore Gengxi Lu del MIT. "La sonogenetica è diversa dall'editing genetico: non mira a riscrivere la sequenza del DNA di un paziente, ma permette alle cellule bersaglio di esprimere temporaneamente od in modo controllato proteine ​​sensibili agli ultrasuoni. Allo stesso tempo, saranno comunque necessarie ampie validazioni cliniche per stabilire la sicurezza e l'efficacia a lungo termine."

Il gruppo si sta ora concentrando sulla traslazione clinica e sulla validazione della tecnologia NUP, che include il miglioramento delle strategie di somministrazione genica, la validazione del sistema su modelli animali di maggiori dimensioni e lo sviluppo di approcci di controllo a circuito chiuso che combinano il rilevamento fisiologico in tempo reale con la stimolazione adattiva. C'è anche molto lavoro di ingegneria da fare, come la miniaturizzazione del dispositivo ed il miglioramento della durata della batteria, dell'accoppiamento con la pelle e della robustezza al movimento.

"Per quanto riguarda la stimolazione cardiaca, prevediamo che l'obiettivo finale della tecnologia NUP sia quello di diventare un'alternativa permanente ai pacemaker impiantati a lungo termine", ha dichiarato Xuanhe Zhao  del MIT a Physics World . "Più in generale, siamo interessati ad estendere la medicina bioelettronica basata sugli ultrasuoni oltre la stimolazione cardiaca, verso altri organi ed applicazioni terapeutiche in cui una modulazione non invasiva e spazialmente precisa potrebbe avere un impatto clinico."

ENGLISH

Cardiac arrhythmia – a disorder in which the heart beats too fast, too slowly or irregularly – affects millions of people worldwide. Currently, arrhythmias are treated using pacemakers to regulate the heart’s rhythm, but traditional pacemakers require invasive surgical implantation and intracardiac leads that risk infection and tissue injury. As an alternative, a research collaboration headed up at Massachusetts Institute of Technology (MIT) and the University of Southern California (USC) has developed a non-invasive pacemaker that’s worn like a sticker on the chest and stimulates the heart using ultrasound.

“Ultrasound offers a unique combination of deep tissue penetration, spatial focusing and non-invasive delivery,” explains first author Chen Gong from USC. Previous approaches for ultrasound-based cardiac pacing, however, lacked reliability or required the use of microbubbles. In this new study, Gong and collaborators employed a technique called sonogenetics, in which cardiac cells are genetically altered to increase their sensitivity to ultrasound. Once exposed to ultrasound waves, the engineered cells trigger the opening of ion channels that let in calcium, which signals the cells to squeeze and beat.

“Our central motivation was to address the limitations of conventional pacemakers, while preserving precise control of cardiac rhythm,” says Gong.

The team first examined whether ultrasound could modulate cardiac cells in vitro, using sonogenetically engineered human heart muscle cells. Ultrasound stimulation caused almost three-quarters of the engineered cells to beat in synchrony with the ultrasound waves. In contrast, unaltered cells did not exhibit such behaviour. Importantly, ultrasound exposure did not impact the cells’ expression of biomarkers for inflammation, myocardial injury or oxidative stress, demonstrating the safety of this approach.

The non-invasive ultrasound pacemaker

The researchers designed a sonogenetics-based non-invasive ultrasound pacemaker (NUP) capable of real-time imaging and steerable stimulation, describing the device in Nature Biomedical Engineering. The postage stamp-sized device, which sticks to the skin via a bioadhesive interface, incorporates a 64-channel phased-array transducer, as well as data acquisition, wireless transmission and power modules.

To assess whether this prototype NUP could achieve non-invasive cardiac pacing in sonogenetically engineered rats, they attached the device onto the rats’ chests and applied ultrasound stimulation through the chest wall to the heart.

At an acoustic pressure of 2 MPa and a 40 ms pulse duration, the NUP increased the rats’ heart rates from 240 to 360–540 bpm, with a higher pulse repetition frequency leading to increased heart rate. Upon stopping the ultrasound stimulation, the heart returned to its natural rhythm. In control rats without the genetic modification, NUP could not control the heart rate effectively.

The team demonstrated that the NUP could electrically steer the ultrasound beam focus with a spatial precision of less than 1 mm, enabling targeting of different regions of the heart to induce chamber-specific pacing. NUP also successfully treated cardiac arrhythmias induced in the engineered rats, returning their heart rates to normal levels. In contrast, ultrasound stimulation of control rats did not effectively treat their arrythmias.

“A major objective of this work was to move beyond proof-of-concept stimulation and demonstrate a wearable system that could realistically support daily use,” explains Qifa Zhou, group leader at USC.  “The current prototype integrates imaging, stimulation, wireless communication and battery-powered operation into a wearable format.”

Clinical potential

For future clinical use, the NUP device needs to automatically detect the wearer’s heart rate, locate heart chambers and deliver stimuli. To achieve this, the researchers used a cloud-based, artificial intelligence (AI)-powered imaging feedback loop that determines the heart rate and stimulation coordinates, and steers the ultrasound beam to target sites.

To test its feasibility for human-scale applications, they assessed the acoustic energy penetration of the device. Using simulations and experiments on a pig heart beneath layers of tissue, they confirmed that, even after tissue attenuation, NUP could deliver sufficient ultrasound pressure (approximately 2 MPa) to a human heart to enable stimulation at clinically relevant pacemaker sites.

The team also assessed the biosafety of the NUP approach, finding that the delivered ultrasound energy remained below approved safety limits and generated minimal thermal effects during and after stimulation. They also confirmed that the sonogenetic engineering induced no off-target effects, immune responses or pathological changes in the rats.

“In the long term, we are optimistic about applying sonogenetics in humans,” explains co-author Gengxi Lu from MIT. “Sonogenetics is different from gene editing – it does not aim to rewrite a patient’s DNA sequence, but instead enables target cells to temporarily or controllably express ultrasound-responsive proteins. At the same time, extensive clinical validation will still be needed to establish safety and long-term effectiveness.”

The team is now focusing on clinical translation and validation of the NUP technology, which includes improving gene delivery strategies, validating the system in larger animal models, and developing closed-loop control approaches that combine real-time physiological sensing with adaptive stimulation. There’s also much engineering work to be done, such as device miniaturization, and improving battery life, skin coupling and motion robustness.

“For cardiac pacing, we envisage that the final goal of NUP technology is to be a permanent alternative to a long-term implanted pacemaker,” Xuanhe Zhao from MIT tells Physics World. “More broadly, we are interested in expanding ultrasound-enabled bioelectronic medicine beyond cardiac pacing toward other organs and therapeutic applications where non-invasive, spatially precise modulation could have clinical impact.

Da:

https://physicsworld.com/a/wearable-pacemaker-uses-ultrasound-to-control-heart-rhythm/?nbd_source=3833891