Il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) può essere ridotto con farmaci a base di GLP-1 nei pazienti ad alto rischio. / MACE Risk May Be Reduced with GLP-1 Drug in High-Risk Patients

Il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) può essere ridotto con farmaci a base di GLP-1 nei pazienti ad alto rischio. / MACE Risk May Be Reduced with GLP-1 Drug in High-Risk Patients

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

È ampiamente dimostrato che il trattamento con farmaci GLP-1 ha un effetto positivo sui pazienti con diabete di tipo 2 e sovrappeso. Molti pazienti con queste condizioni presentano anche sintomi di malattie cardiovascolari. Sebbene il trattamento con farmaci GLP-1 abbia mostrato miglioramenti, vi sono poche prove che confrontino direttamente l'impatto di questi farmaci, incluso il tirzepatide (commercializzato come Mounjaro), con l'attuale standard di cura per le malattie cardiovascolari nella riduzione del rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE).

Ricercatori statunitensi e tedeschi hanno pubblicato un articolo sul BMJ per colmare questa lacuna nella letteratura scientifica e fornire indicazioni sia ai medici che agli enti regolatori. Il gruppo ha analizzato i dati di 52.971 pazienti statunitensi di età superiore ai 40 anni, affetti da diabete di tipo 2 e con diagnosi accertata di malattia cardiovascolare aterosclerotica. I pazienti inclusi nell'analisi sono stati suddivisi in due gruppi: il primo comprendeva i pazienti trattati con tirzepatide (35.353 pazienti), mentre il gruppo di controllo era costituito da pazienti trattati con un placebo, la sitagliptina (17.618 pazienti), in quanto priva di effetti cardiovascolari documentati.

Lo studio si è concentrato su un esito principale, ovvero il monitoraggio degli eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) nei pazienti, inteso come combinazione di infarto miocardico, ictus e mortalità per tutte le cause, durante un anno di osservazione.

Dopo un anno, l'analisi ha rilevato che il rischio di MACE era del 2,9% nel gruppo trattato con tirzepatide rispetto al 4,4% nel gruppo trattato con sitagliptin, pari a una riduzione del 32% tra i due gruppi. "Per quanto riguarda le singole componenti del MACE, la tirzepatide è risultata associata ad un minor rischio di infarto miocardico, mentre per l'ictus ischemico non si sono osservate differenze significative", hanno scritto gli autori dello studio.

Inoltre, il numero di pazienti che hanno richiesto il ricovero ospedaliero per infezioni è risultato inferiore nel gruppo trattato con tirzepatide rispetto al gruppo trattato con sitagliptin, così come la mortalità correlata alle infezioni e la mortalità per tutte le cause.

Questo studio ha utilizzato "un approccio basato su studi randomizzati" con l'obiettivo di utilizzare i dati disponibili su larga scala per valutare l'efficacia della tirzepatide nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE), ma ha anche aperto la strada ad indagini sull'uso della tirzepatide per ridurre gli eventi correlati alle infezioni. Sono necessarie ulteriori ricerche a livello del singolo paziente e sui meccanismi alla base di questo risultato.

Sebbene questa ricerca presenti un'opzione interessante per l'utilizzo della tirzepatide come parte della pratica clinica standard, gli autori riconoscono i limiti dello studio. "Sebbene la ponderazione completa del punteggio di propensione abbia permesso di ottenere gruppi ben bilanciati per il confronto, non si può escludere un confondimento residuo dovuto a fattori non misurati che potrebbero spiegare in parte la riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause e i benefici cardiovascolari a rapida insorgenza."

In effetti, gli autori di un editoriale correlato, commentando lo studio, sottolineano esplicitamente che l'interpretazione dei risultati primari potrebbe essere più complessa. Hanno scritto che i singoli obiettivi  presentano risposte contrastanti: mentre il rischio di infarto miocardico era inferiore nei pazienti trattati con tirzepatide, il rischio di ictus non risultava inferiore in questo gruppo. "Lo studio supporta un segnale cardiovascolare, in particolare per l'infarto miocardico, ma la sua entità dipende sostanzialmente dalla definizione dell'esito", hanno scritto gli autori dell'editoriale.

Sottolineano inoltre che, sebbene il placebo surrogato, la sitagliptina, sia una buona scelta, i medici che optano per il trattamento di pazienti con malattie cardiovascolari probabilmente li tratterebbero anche con altri farmaci come la metformina e gli inibitori SGLT-2. Hanno notato che il 21% dei pazienti è stato trattato con SGLT-2, un dato non considerato nell'analisi dello studio, e l'analisi post hoc ha comunque mostrato un effetto netto positivo della tirzepatide.

"Questa coerenza è incoraggiante", hanno scritto gli autori dell'editoriale. "Tuttavia, non dimostra un beneficio incrementale [del tirzepatide] rispetto alla terapia ottimizzata con SGLT-2: il trattamento di base non è stato randomizzato, la durata e l'aderenza non sono state osservate in modo completo ed il manoscritto non mostra un'interazione tra il trattamento e l'SGLT-2".

Gli autori dello studio hanno concluso che "questo studio dimostra come le evidenze derivanti da studi clinici e dalla pratica clinica possano stimare il beneficio cardiovascolare atteso dall'inizio della terapia con tirzepatide in aggiunta al trattamento standard di base e fornire informazioni utili per un processo decisionale condiviso".

Affermano inoltre: "In attesa di ulteriori dati derivanti da studi clinici sull'efficacia del tirzepatide nelle indicazioni cardiovascolari, questo studio dimostra come le evidenze derivanti da studi clinici randomizzati e controllati, basati sulla pratica clinica reale, integrino i risultati degli studi clinici randomizzati per un processo decisionale clinico e regolatorio tempestivo".

ENGLISH

Treatment with GLP-1 drugs is well established to have a positive effect on patients with type 2 diabetes and overweight. Many patients with these conditions also present with cardiovascular disease symptoms. While GLP-1 drug treatment has shown improvements, there is little evidence directly comparing the impacts of these drugs, including tirzepatide (marketed as Mounjaro) with the current standard of care for cardiovascular disease to reduce the risk of major adverse cardiovascular events (MACE).

Researchers from the United States and Germany published a paper in The BMJ to address this gap in the literature to provide guidance for both clinicians and regulators. The team analyzed data from 52,971 patients in the United States who were over 40 years old, with type 2 diabetes, and established atherosclerotic cardiovascular disease. The patients in this analysis were split into two groups, the first included those treated with tirzepatide (35,353 patients) and the control group who were treated with a placebo proxy, sitagliptin (17,618 patients), as it has no documented cardiovascular effects.

The study focused on a main outcome of tracking MACE in patients as a combination of myocardial infarction, stroke, and all-cause mortality through a year of monitoring.

After one year, analysis found that the risk of MACE was 2.9% in the tirzepatide group compared with 4.4% in the sitagliptin group, equating to a 32% reduction between groups. “For individual MACE components, tirzepatide was associated with a lower hazard for myocardial infarction, whereas ischaemic stroke showed no meaningful difference,” the study authors wrote.

Additionally, patients requiring hospitalization for infections were lower in the tirzepatide group compared with the sitagliptin group, as was infection-related mortality and all-cause mortality.

This study used “an approach benchmarked against randomized trials” with the aim of using large scale available data to assess tirzepatide’s effectiveness at reducing the risk of MACE, but it has also opened the door for investigation into the use of tirzepatide to reduce infection related events as well. Further exploration into this at a patient level and the mechanism underlying this outcome is needed.

While this research presents a compelling option for the use of tirzepatide as part of standard of care practice, the authors acknowledge the study’s limitations. “Although comprehensive propensity score weighting achieved well balanced groups for comparison, residual confounding from unmeasured factors which could partially explain the reduced risk of all cause mortality and rapid onset cardiovascular benefits cannot be ruled out.”

Indeed, the authors of a related editorial, commenting on the study, explicitly point out that interpretation of the primary outcomes may be more nuanced. They wrote that individual endpoints have mixed responses: while myocardial infarction risk was lower in tirzepatide treated patients, risk of stroke was not lower in that group. “The study supports a cardiovascular signal, particularly for myocardial infarction, but its magnitude depends substantially on outcome definition” the authors of the editorial wrote.

They further point out that though the placebo proxy, sitagliptin, is a good choice, clinicians who chose to treat patients with a cardiovascular disease would also likely treat these patients additionally with additional medications like metformin and SGLT-2 inhibitors. They noted that 21% of the patients were treated with SGLT-2 which was not accounted for in the study’s analysis, and post hoc analysis still showed a net positive effect of tirzepatide.

“This consistency is encouraging,” wrote the authors of the editorial. “But it does not prove incremental benefit [of tirzepatide] over optimized SGLT-2 therapy: background treatment was not randomized, duration and adherence were incompletely observed, and the manuscript does not show a treatment-by-SGLT-2 interaction.”

The study authors concluded that “this study shows how trial-anchored evidence from clinical practice can estimate the expected cardiovascular benefit of initiating tirzepatide beyond standard background treatment and inform shared decision making.”

The further assert: “While awaiting accrual of further trial evidence for tirzepatide in cardiovascular indications, this study shows how randomized controlled trial evidence anchored in the real-world complements randomized clinical trials for timely regulatory and clinical decision making.”

The editorial authors agree that the current study holds promise and is consistent with other similar studies of other GLP-1 drugs and stressed that further study is needed to develop best practices for treating patients. They conclude: The signal is compelling; the causal and clinical placement questions remain open.”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/mace-risk-may-be-reduced-with-glp-1-drug-in-high-risk-patients/?_hsenc=p2ANqtz-8eM5wnKv4tFwrAJ5qfcykqtFIM8qf-kMwxXW5_vIG33f71Uq3-7rwrMXaKAqN7J-XSAQAfEQ0trAs7rbWJH7j0kNjH7vm88NOam-T0hlSBJGfa9aI&_hsmi=432076731

Gli autori dell'editoriale concordano sul fatto che il presente studio sia promettente e coerente con altri studi simili su altri farmaci GLP-1, sottolineando tuttavia la necessità di ulteriori ricerche per definire le migliori pratiche per il trattamento dei pazienti. Concludono affermando: "Il segnale è convincente; restano aperti i quesiti relativi alla causalità e al posizionamento clinico".