La genomica e l'intelligenza artificiale identificano un potenziale farmaco in grado di modificare il decorso della malattia nell'osteoartrite. / Genomics and AI Identify Disease-Modifying Drug Candidate for Osteoarthritis

 La genomica e l'intelligenza artificiale identificano un potenziale farmaco in grado di modificare il decorso della malattia nell'osteoartrite. / Genomics and AI Identify Disease-Modifying Drug Candidate for Osteoarthritis

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Gli scienziati hanno identificato un composto con il potenziale di prevenire le alterazioni patologiche che causano l'osteoartrite e di arrestarne la progressione.  In uno studio pubblicato oggi su ACS Omega, i ricercatori hanno combinato analisi genomiche con screening ad alto rendimento basati sull'intelligenza artificiale per scoprire un promettente candidato terapeutico per una condizione per la quale non esistono ancora farmaci modificanti la malattia approvati. 

L'osteoartrite è una malattia articolare cronica che causa dolore articolare persistente e compromette la mobilità, rappresentando una delle principali cause di disabilità a livello mondiale. Nonostante la sua diffusione, non esiste una cura per l'osteoartrite. A parte gli interventi chirurgici di sostituzione articolare, i trattamenti attuali sono tutti palliativi, fornendo sollievo sintomatico senza prevenire l'insorgenza della malattia o rallentarne la progressione. 

"Il nostro obiettivo principale è curare i pazienti", ha affermato Michael J. Jurynec, PhD, professore associato di chirurgia ortopedica presso l'University of Utah Health e autore senior dello studio. "Al momento, l'unica cosa che possiamo fare per l'osteoartrite è la sostituzione articolare od i farmaci antidolorifici. Quindi, se riuscissimo a trovare qualcosa che rallenti la progressione della malattia, offrendo alle persone altri 10 o 20 anni di vita senza dolore, sarebbe un enorme passo avanti."

In uno studio precedente, il gruppo di Jurynec ha identificato rare varianti del gene WNK2 che sono alla base di forme altamente ereditarie di osteoartrite in famiglie provenienti dal database della popolazione dello Utah. Hanno dimostrato che una segnalazione WNK2 iperattiva nei condrociti innesca processi infiammatori che aumentano la suscettibilità all'osteoartrite e promuovono la progressione della malattia. 

Partendo da questi risultati, i ricercatori si sono messi alla ricerca di composti in grado di inibire la proteina WNK2 come potenziale trattamento per l'osteoartrite. Utilizzando uno strumento di intelligenza artificiale, hanno previsto la struttura tridimensionale della proteina WNK2 e hanno analizzato computazionalmente centinaia di migliaia di composti chimici per valutarne la capacità di legarsi alla proteina. Questo approccio ha individuato più di 50 candidati in grado di legarsi ed inibire la WNK2, che il gruppo ha poi ridotto a sei composti attraverso una valutazione manuale.

I ricercatori hanno quindi testato i sei candidati in un modello cellulare di osteoartrite, in cui i condrociti umani vengono esposti a condizioni infiammatorie che simulano l'ambiente della malattia. Uno dei composti ha prevenuto con successo le alterazioni cellulari associate all'osteoartrite, confermando il suo potenziale come candidato per un ulteriore sviluppo terapeutico. 

"Abbiamo trattato le cellule con questo nuovo composto che abbiamo scoperto, e ha inibito moltissimi geni associati all'osteoartrite", ha affermato Jurynec. "Non solo ha inibito questi fattori infiammatori, ma ha anche aumentato l'espressione di geni che promuovono la salute di queste cellule."

Sebbene questi risultati rappresentino un importante primo passo verso lo sviluppo di una nuova classe di trattamenti per l'osteoartrite, saranno necessarie ulteriori ricerche precliniche prima che questo candidato possa essere testato in studi clinici. Il gruppo di Jurynec sta attualmente collaborando con l'University of Utah Therapeutics Accelerator Hub per sviluppare versioni migliorate del composto, al fine di testarne la sicurezza, l'efficacia e l'efficacia su modelli animali. 

"Questo è solo l'inizio dello studio, non la fine", ha affermato Jurynec. "Non abbiamo ancora un farmaco in grado di curare l'osteoartrite, ma questi risultati sono molto promettenti."

ENGLISH

Scientists have identified a compound with the potential to prevent the pathological changes that drive osteoarthritis and halt disease progression. In a study published today in ACS Omega, the researchers combined genomic analyses with AI-driven high-throughput screening to uncover a promising therapeutic candidate for a condition that still has no approved disease-modifying drugs. 

Osteoarthritis is a chronic joint disease that causes persistent joint pain and impairs mobility, making it a leading cause of disability worldwide. Despite how common it is, there is no cure for osteoarthritis. Aside from joint replacement surgeries, current treatments are all palliative, providing symptomatic relief without preventing disease onset or slowing its progression. 

“Our goal really comes down to treating patients,” said Michael J. Jurynec, PhD, associate professor of orthopedic surgery at University of Utah Health and senior author of the study. “Right now, the only thing we can do for osteoarthritis is joint replacement or pain medication. So, if we can find something that slows down the disease process, giving people an extra 10 or 20 years of pain-free living, that’s a huge advancement.”

In a previous study, Jurynec’s team identified rare variants of the WNK2 gene that underlie highly hereditary forms of osteoarthritis in families from the Utah Population Database. They showed that overactive WNK2 signaling in chondrocytes triggers inflammatory processes that increase susceptibility to osteoarthritis and promote disease progression. 

Building on these findings, the researchers set out to look for compounds capable of inhibiting WNK2 as a potential treatment for osteoarthritis. Using an AI tool, they predicted the three-dimensional structure of the WNK2 protein and computationally screened hundreds of thousands of chemical compounds for their ability to bind the protein. This approach yielded more than 50 candidates predicted to bind and inhibit WNK2, which the team then narrowed down to six compounds through manual evaluation.

The researchers then tested the six candidates in a cell model of osteoarthritis, in which human chondrocytes are exposed to inflammatory conditions that mimic the disease environment. One of the compounds successfully prevented cellular changes associated with osteoarthritis, supporting its potential as a candidate for further therapeutic development. 

“We treated cells with this new compound we discovered, and it inhibited many, many genes that are associated with osteoarthritis,” said Jurynec. “Not only did it inhibit these inflammatory factors, but it actually increased expression of genes that promote the health of these cells.”

Although these findings represent an important first step toward developing a new class of osteoarthritis treatments, further preclinical research will be needed before this candidate can be tested in clinical trials. Jurynec’s team is currently working with the University of Utah Therapeutics Accelerator Hub to develop improved versions of the compound to then test their safety and efficacy and animal models. 

“This is really the beginning of the study, not the end,” said Jurynec. “We don’t have a drug that’s going to cure osteoarthritis yet, but this is very promising.”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/informatics/genomics-and-ai-identify-disease-modifying-drug-candidate-for-osteoarthritis/?_hsenc=p2ANqtz--xuNfTcIxagbaOZfHExIhgSJUrvL4Ym8qTmrEs2WuW89NpeYQ3U4rLEdzqsVCMXpLLEVUmdCd-c0B5R5ACepIZ5PY2VW_3soXaGgK8xztmQ_gqaD8&_hsmi=432076731