La metformina punta a contrastare la perdita della vista. / Metformin Sets Its Sights on Vision Loss

La metformina punta a contrastare la perdita della vista. / Metformin Sets Its Sights on Vision Loss

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La metformina, un farmaco comunemente usato per il diabete, viene riproposta e studiata per il trattamento della retinite pigmentosa.

La retinite pigmentosa (RP) si riferisce ad un gruppo di disturbi ereditari che colpiscono la retina.

La retina è uno strato di cellule fotorecettrici situato nella parte posteriore dell'occhio. I fotorecettori assorbono la luce, innescando cambiamenti chimici che convertono gli stimoli sensoriali in segnali che viaggiano verso il cervello attraverso il nervo ottico.

Le mutazioni legate alla retinite pigmentosa (RP) compromettono la funzione dei fotorecettori, causando una progressiva perdita della vista. Quella che inizia come cecità notturna nell'infanzia progredisce in seguito verso la perdita della visione periferica e, per alcuni, porta alla cecità legale entro la mezza età.

Oltre un milione di persone convivono con la retinite pigmentosa (RP); queste persone dipendono da ausili visivi, dispositivi di assistenza e terapia occupazionale per adattarsi al progredire della malattia. I ricercatori hanno identificato numerosi geni responsabili, ma le opzioni terapeutiche sono limitate, con una sola terapia genica approvata per la RP ereditaria mediata dal gene RPE65.

Paul Michaels, amministratore delegato di Curative Biotech, spera di cambiare questa situazione. In una conversazione con Technology Networks, ha condiviso le sue riflessioni sulle terapie indipendenti dalla mutazione, basate sul riposizionamento dei farmaci. Oltre a colpire simultaneamente molteplici meccanismi patogeni, questo approccio potrebbe anche consentire di rendere le terapie disponibili ai pazienti più rapidamente.

Izzy Hirst (IH): Quali evidenze hanno evidenziato la disfunzione metabolica come fattore determinante della degenerazione retinica nella retinite pigmentosa?

Paul Michaels (Primo Ministro): Nel corso dell'ultimo decennio, le evidenze hanno dimostrato in modo sempre più evidente che la retinite pigmentosa (RP) è più di un semplice insieme di disturbi genetici: è anche una malattia caratterizzata da un'alterazione del metabolismo cellulare. Sebbene le mutazioni ereditarie siano all'origine della malattia, i ricercatori hanno scoperto che la degenerazione è accompagnata da una compromissione della funzione mitocondriale, stress ossidativo e ridotta produzione di energia all'interno dei fotorecettori.

La perdita dei fotorecettori a bastoncello altera anche l'ambiente metabolico necessario per supportare i coni, responsabili della visione centrale e della percezione dei colori. Questi cambiamenti metabolici a valle si manifestano in diverse forme genetiche di retinite pigmentosa, suggerendo che rappresentino una via comune che guida la progressione della malattia.

Questa intuizione ha spostato l'attenzione dalle terapie specifiche per le mutazioni verso approcci che preservano la salute della retina ripristinando l'equilibrio metabolico, potenzialmente a beneficio di una popolazione di pazienti molto più ampia.

IH: Qual è la logica alla base dello studio degli effetti della metformina su queste vie metaboliche?

PM: La metformina è uno dei farmaci più studiati nella pratica clinica, con decenni di dati sulla sicurezza ed una farmacologia ben caratterizzata.

Metformina per la degenerazione retinica

La metformina è il farmaco di prima linea utilizzato per il trattamento del diabete di tipo 2. Curative Biotech ha riformulato la metformina in una terapia oftalmica topica per la degenerazione maculare e sono previsti i primi studi clinici sull'uomo per il 2026. La degenerazione maculare non rientra nella retinite pigmentosa, ma vi è una certa sovrapposizione nelle mutazioni genetiche e nella patologia degenerativa. Attualmente sono in corso studi preclinici su modelli di retinite pigmentosa.

Oltre al diabete, la metformina influenza vie metaboliche fondamentali coinvolte nella regolazione dell'energia cellulare, tra cui l'attivazione della proteina chinasi attivata dall'AMP, la funzione mitocondriale e lo stress ossidativo.

Questi meccanismi si sovrappongono a percorsi sempre più implicati nella degenerazione retinica. Il nostro interesse si basa sull'ipotesi che migliorare la resilienza metabolica potrebbe contribuire a preservare la sopravvivenza dei fotorecettori, indipendentemente dalla mutazione iniziale.

Il riutilizzo di un farmaco con un profilo di sicurezza consolidato offre anche l'opportunità di valutare questa ipotesi scientifica in modo più efficiente rispetto allo sviluppo di un farmaco completamente nuovo, pur mantenendo gli stessi rigorosi standard per la dimostrazione dell'efficacia nei pazienti.

IH: Quali sono i principali vantaggi e limiti di un approccio indipendente dalla mutazione rispetto alle terapie mirate?

PM: Le terapie geniche mirate rappresentano un importante progresso e possono offrire benefici rivoluzionari ai pazienti portatori di mutazioni specifiche. Tuttavia, la retinite pigmentosa (RP) coinvolge più di 90 geni responsabili, il che rende le terapie individualizzate una sfida per molti pazienti.

“Un approccio indipendente dalle mutazioni si concentra invece sui processi biologici condivisi tra diverse forme di malattia. Se avesse successo, potrebbe raggiungere una popolazione molto più ampia e semplificare lo sviluppo clinico.” — Paul Michaels.

La sfida consiste nel dimostrare che un meccanismo metabolico comune sia sufficientemente importante per pazienti geneticamente diversi. Considero queste strategie complementari piuttosto che competitive, con terapie specifiche per mutazione e terapie indipendenti dalla mutazione che affrontano esigenze cliniche diverse ma ugualmente importanti.

IH: Quali sono i principali fattori che determinano la rapidità con cui una terapia riproposta può entrare nella fase di sperimentazione clinica, soprattutto considerando il percorso 505(b)(2) della FDA?

PM: La disponibilità di dati esistenti in materia di sicurezza, produzione e farmacologia può semplificare notevolmente lo sviluppo. Il percorso 505(b)(2) della FDA consente agli sponsor di sfruttare i risultati precedenti appropriati, generando al contempo nuove prove per l'indicazione proposta.

percorso FDA 505(b)(2)

Il percorso 505(b)(2) della FDA mira a snellire il processo di approvazione dei farmaci consentendo l'utilizzo di dati esistenti. Ciò è particolarmente rilevante per il riposizionamento dei farmaci, quando la sicurezza è già stata accertata, o quando i nuovi farmaci sono simili a quelli già approvati. L'obiettivo è quello di avviare la sperimentazione clinica dei farmaci a costi inferiori e in tempi più brevi.

“[Il percorso 505(b)(2)] può ridurre i tempi di sviluppo ed i rischi, ma non abbassa il livello scientifico richiesto.” — Paul Michaels.

Gli sponsor devono comunque dimostrare che la terapia raggiunge il tessuto bersaglio, stabilire un dosaggio appropriato e generare prove cliniche convincenti di efficacia. Il successo dipende in definitiva da una solida base biologica combinata con studi clinici ben progettati.

IH: In che modo i progressi nella biologia dei sistemi potrebbero contribuire ad identificare nuovi usi per farmaci già esistenti in diverse indicazioni?

PM: La biologia dei sistemi permette ai ricercatori di esaminare le malattie come reti biologiche interconnesse, anziché come geni o proteine ​​isolati. Integrando genomica, trascrittomica, proteomica, metabolomica e modellistica computazionale, gli scienziati possono identificare percorsi comuni a malattie apparentemente non correlate. Ciò consente di riconoscere quando un farmaco consolidato può influenzare un meccanismo comune al di là della sua indicazione originale.

Con il continuo progresso dell'intelligenza artificiale e della biologia computazionale, credo che il riutilizzo dei farmaci diventerà sempre più basato sui dati, consentendo ai ricercatori di dare priorità alle opportunità terapeutiche più promettenti, riducendo al contempo tempi, costi e rischi di sviluppo.

ENGLISH

A common diabetes drug, metformin, is being repurposed and investigated for retinitis pigmentosa.

Retinitis pigmentosa (RP) refers to a group of inherited disorders affecting the retina.

The retina is a layer of photoreceptor cells at the back of the eye. Photoreceptors absorb light, triggering chemical changes that convert sensory input into signals that travel to the brain via the optic nerve.

RP-linked mutations affect photoreceptor function, resulting in vision loss over time. What starts as night blindness in childhood later progresses to peripheral vision loss, and for some, leads to legal blindness by midlife.

Over one million people live with RP; they rely on vision aids, assistive devices, and occupational therapy to adapt as the disease progresses. Researchers have identified numerous causative genes, but treatment is limited, with only one approved gene therapy for RPE65-mediated inherited RP.

Paul Michaels, chief executive officer at Curative Biotech, hopes to change this. In a conversation with Technology Networks, he shared his thoughts on mutation-agnostic therapies based on drug repurposing. As well as targeting multiple disease-causing mechanisms at once, this approach could also deliver therapies to patients sooner.

Izzy Hirst (IH): What evidence has highlighted metabolic dysfunction as a driver of retinal degeneration in RP?

Paul Michaels (PM): Over the past decade, evidence has increasingly shown that RP is more than a collection of genetic disorders—it is also a disease of disrupted cellular metabolism. While inherited mutations initiate the disease, researchers have found that degeneration is accompanied by impaired mitochondrial function, oxidative stress, and reduced energy production within photoreceptors.

Rod photoreceptor loss also alters the metabolic environment needed to support cones, which are responsible for central and color vision. These downstream metabolic changes appear across multiple genetic forms of RP, suggesting they represent a common pathway driving disease progression.

That insight has shifted thinking beyond mutation-specific therapies toward approaches that preserve retinal health by restoring metabolic balance, potentially benefiting a much broader patient population.

IH: What is the rationale for exploring metformin’s effects on these pathways?

PM: Metformin is one of the most extensively studied medicines in clinical practice, with decades of safety data and well-characterized pharmacology.

Metformin for retinal degeneration

Metformin is the first-line medication used to treat type 2 diabetes. Curative Biotech has reformulated metformin into a topical, ophthalmic therapy for macular degeneration, and first-in-human trials are planned for 2026. Macular degeneration does not fall under RP, but there is some overlap in gene mutations and degenerative pathology. They are currently conducting preclinical studies on retinitis pigmentosa models.

Beyond diabetes, [metformin] influences fundamental pathways involved in cellular energy regulation, including activation of AMP-activated protein kinase, mitochondrial function, and oxidative stress.

Those mechanisms overlap with pathways increasingly implicated in retinal degeneration. Our interest is based on the hypothesis that improving metabolic resilience could help preserve photoreceptor survival regardless of the initiating mutation.

Repurposing a medicine with an established safety profile also provides the opportunity to evaluate this scientific hypothesis more efficiently than developing an entirely new drug, while maintaining the same rigorous standards for demonstrating efficacy in patients.

IH: What are the key benefits and limitations of a mutation-agnostic approach compared with targeted therapies?

PM: Targeted gene therapies represent an important advance and can provide transformative benefits for patients with specific mutations. However, RP involves more than 90 causative genes, making individualized therapies challenging for many patients.

“A mutation-agnostic approach focuses instead on biological processes shared across different forms of disease. If successful, it could reach a much larger population and simplify clinical development.” — Paul Michaels.

The challenge is demonstrating that a common metabolic mechanism is sufficiently important across genetically diverse patients. I view these strategies as complementary rather than competitive, with mutation-specific and mutation-agnostic therapies addressing different but equally important clinical needs.

IH: What are the main factors that determine how quickly a repurposed therapy can enter clinical testing, especially considering the FDA’s 505(b)(2) pathway?

PM: The availability of existing safety, manufacturing, and pharmacology data can significantly streamline development. The FDA’s 505(b)(2) pathway allows sponsors to leverage appropriate prior findings while generating new evidence for the proposed indication.

FDA 505(b)(2) pathway

The FDA’s 505(b)(2) pathway aims to streamline the drug approval process by allowing the use of existing data. This is particularly relevant to drug repurposing, where safety is established, or when new drugs are similar to those already approved. The goal is to move drugs into clinical testing at less cost and on shorter time scales.

“[The 505(b)(2) pathway] can reduce development time and risk, but it does not reduce the scientific bar.”  — Paul Michaels.

Sponsors must still demonstrate that the therapy reaches the target tissue, establish appropriate dosing, and generate convincing clinical evidence of efficacy. Success ultimately depends on strong biology combined with well-designed clinical studies.

IH: How could advances in systems biology help to identify new uses for established medicines across indications?

PM: Systems biology enables researchers to examine disease as interconnected biological networks rather than isolated genes or proteins. By integrating genomics, transcriptomics, proteomics, metabolomics, and computational modeling, scientists can identify pathways shared across seemingly unrelated diseases. That makes it possible to recognize when an established medicine may influence a common mechanism beyond its original indication.

As artificial intelligence and computational biology continue to advance, I believe drug repurposing will become increasingly data-driven, enabling researchers to prioritize the most promising therapeutic opportunities while reducing development time, cost, and risk

Da:

https://www.technologynetworks.com/applied-sciences/articles/metformin-sets-its-sights-on-vision-loss-415617