La terapia genica potrebbe invertire il decorso delle cardiopatie genetiche e risparmiare ai bambini la necessità di trapianti. / Gene Therapy Could Reverse Genetic Heart Disease, Spare Children from Transplants

 La terapia genica potrebbe invertire il decorso delle cardiopatie genetiche e risparmiare ai bambini la necessità di trapianti. / Gene Therapy Could Reverse Genetic Heart Disease, Spare Children from Transplants 

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Alcuni ricercatori australiani hanno sviluppato una terapia genica che potrebbe ripristinare la funzionalità cardiaca nei bambini nati con mutazioni che causano cardiomiopatia. Uno studio pubblicato su Nature Cardiovascular Research suggerisce che questo approccio potrebbe potenzialmente risolvere oltre il 25% delle cardiomiopatie di origine genetica. 

La cardiomiopatia comprende un gruppo di malattie che compromettono la capacità del cuore di pompare il sangue. Queste condizioni causano un ingrossamento del cuore, con battiti cardiaci deboli ed irregolari, aumentando il rischio di insufficienza cardiaca. Sebbene la cardiomiopatia colpisca circa 30 milioni di persone in tutto il mondo, le opzioni di trattamento rimangono limitate e spesso altamente invasive.

"Le forme genetiche di cardiomiopatia sono una delle principali cause per cui i bambini necessitano di un trapianto di cuore", ha affermato James McNamara, PhD, membro onorario e responsabile del gruppo presso il Murdoch Children's Research Institute (MCRI). "Se questo successo si tradurrà in risultati positivi per i pazienti, la terapia genica potrebbe diventare il primo trattamento mirato per una serie di malattie cardiache ereditarie, offrendo alle famiglie un futuro senza insufficienza cardiaca progressiva o la necessità di un trapianto".

"Inoltre, ciò eviterebbe ai bambini interventi chirurgici invasivi o procedure con catetere, terapie farmacologiche a lungo termine e la necessità di dispositivi impiantabili come pacemaker e defibrillatori per riparare o gestire il loro difetto cardiaco." 

La terapia genica è progettata per fornire una copia sana del gene ALPK3, che svolge un ruolo importante nello sviluppo e nel mantenimento del tessuto muscolare. Le varianti del gene ALPK3 possono causare una grave cardiomiopatia, ed i bambini affetti spesso necessitano di farmaci per tutta la vita, ripetuti interventi chirurgici e, quando la malattia progredisce, di un trapianto di cuore. 

Il gruppo di McNamara ha inizialmente sviluppato un modello murino di ALPK3 che riproduceva l'esordio precoce e la gravità della malattia osservati nei bambini con le stesse mutazioni. In questi topi, la terapia genica ha riparato con successo le anomalie strutturali nelle cellule cardiache malate e ha ripristinato la funzione di pompaggio nei loro cuori compromessi. 

"In modo sorprendente, abbiamo anche dimostrato che la terapia non solo ha prevenuto la cardiomiopatia nei topi neonati, ma ha anche completamente invertito la malattia nei topi adulti", ha affermato McNamara. "Questo è stato un risultato importantissimo, che ci suggerisce che il cuore dipende fortemente da ALPK3."

I ricercatori hanno quindi ricreato la malattia in organoidi cardiaci umani coltivati ​​a partire da cellule staminali di pazienti. Il trattamento con la terapia genica ha ripristinato con successo la loro funzione contrattile. 

"Questi mini cuori in provetta presentavano lo stesso tipo di cardiomiopatia dei pazienti con varianti del gene ALPK3", ha affermato McNamara. "Abbiamo sostituito le copie difettose di ALPK3 con la versione sana e ripristinato completamente la normale forza e il ritmo del battito nei mini cuori."

In seguito, gli scienziati hanno studiato se la terapia genica potesse essere utilizzata per colpire altre forme genetiche di cardiomiopatia. Utilizzando Geneformer, un modello di intelligenza artificiale sviluppato dai collaboratori del Gladstone Institutes, hanno previsto che i pazienti con mutazioni nei geni MYH7 e TTN avrebbero probabilmente tratto beneficio da questo trattamento, considerando che le sole varianti del gene TTN rappresentano fino ad un quarto di tutti i casi di cardiomiopatia dilatativa. 

"È importante sottolineare che il gene TTN è troppo grande per essere sostituito con le attuali tecnologie di terapia genica, quindi questa terapia genica potrebbe essere utilizzata per trattare una vasta gamma di cardiomiopatie, comprese quelle per le quali non esistono attualmente trattamenti", ha affermato McNamara. "Le varianti del gene TTN sono la causa genetica più comune di cardiomiopatia dilatativa, quindi questa terapia potrebbe davvero rispondere ad un'importante esigenza insoddisfatta per i pazienti di tutto il mondo."

Il potenziale più ampio della terapia genica deve ancora essere esplorato, compresa la conferma sperimentale di quali delle varianti previste di MYH7 e TTN possano essere trattate con questo approccio ed in quale misura. 

"Sono necessari ulteriori studi sulla sicurezza prima di iniziare le sperimentazioni sull'uomo, ma siamo rimasti sbalorditi dai risultati preclinici", ha affermato Enzo Porrello, PhD, professore al MCRI e direttore della sede di Melbourne del Novo Nordisk Foundation Centre for Stem Cell Medicine. "Ora siamo alla ricerca di partner commerciali per portare questa terapia genica alla fase di sperimentazione clinica sull'uomo."

ENGLISH

Researchers in Australia have developed a gene therapy that could restore heart function in children born with mutations that cause cardiomyopathy. A study published in Nature Cardiovascular Research suggests this approach could potentially address more than 25% of cardiomyopathies that have a genetic basis. 

Cardiomyopathy encompasses a group of diseases that impair the heart’s ability to pump blood. These conditions cause the heart to become enlarged, with weak and irregular heartbeats, increasing the risk of heart failure. Although cardiomyopathy affects around 30 million people worldwide, treatment options remain limited and are often highly invasive.

“Genetic forms of cardiomyopathy are a major reason why children need heart transplants,” said James McNamara, PhD, honorary fellow and team leader at Murdoch Children’s Research Institute (MCRI). “If this success translates to patients, the gene therapy could become the first targeted treatment for a range of inherited heart diseases, offering families a future without progressive heart failure or the eventual need for a transplant.”

“Additionally, this would spare children from invasive surgical or catheter-based procedures, long-term medication, and needing implantable devices like pacemakers and defibrillators to repair or manage their heart defect.” 

The gene therapy is designed to deliver a healthy copy of the ALPK3 gene, which plays an important role in the development and maintenance of muscle tissue. Variants in ALPK3 can cause severe cardiomyopathy, with affected children often requiring lifelong medication, repeated surgical procedures, and, when the disease progresses, heart transplantation. 

McNamara’s team first developed a mouse model of ALPK3 that replicated the early-onset and severity seen in children with the same mutations. In these mice, the gene therapy successfully repaired the structural abnormalities in diseased heart cells and restored pumping function to their failing hearts. 

“Strikingly, we also showed that the therapy not only prevented cardiomyopathy in newborn mice but also completely reversed the disease in adult mice,” said McNamara. “This was a huge result, suggesting to us that the heart heavily depends on ALPK3.”

The researchers then recreated the disease in human heart organoids grown from patient stem cells. Treatment with the gene therapy successfully restored their contractile function. 

“These mini hearts in a dish had the same type of cardiomyopathy as the patients with ALPK3 gene variants,” said McNamara. “We replaced the faulty copies of ALPK3 with the healthy version and completely restored normal beat strength and rhythm in the mini hearts.”

Next, the scientists investigated whether the gene therapy could be used to target other genetic forms of cardiomyopathy. Using Geneformer, an AI model developed by collaborators at Gladstone Institutes, they predicted that patients with mutations in the MYH7 and TTN genes were likely to benefit from this treatment—with TTN variants alone accounting for up to a quarter of all cases of dilated cardiomyopathy. 

“Importantly, the TTN gene itself is just too big to replace using our current gene therapy technologies, so this gene therapy could be used to treat a range of cardiomyopathies, including those with no current treatments,” said McNamara. “Variations in TTN are the most common genetic cause of dilated cardiomyopathy, so this therapy could really address a large unmet need for patients worldwide.”

The broader potential of the gene therapy remains to be explored, including experimental confirmation of which of the predicted MYH7 and TTN variants can be treated with this approach and to what extent. 

“Further safety studies are needed before we start human trials, but we have been blown away by the preclinical results,” said Enzo Porrello, PhD, professor at MCRI and director of the Melbourne node of the Novo Nordisk Foundation Centre for Stem Cell Medicine. “We are now seeking commercial partners to take this gene therapy into human clinical trials.”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/translational-research/gene-therapy-could-reverse-genetic-heart-disease-spare-children-from-transplants/?_hsenc=p2ANqtz-_q3121Ud6orTXTmDz7Cr1SYS1isQeHKK6FvkUNpuEwoeMHHpdnKsvzXsc5GDH33rKHEGi_lQXwfRNAVoGKcFfMWZ6lcrSynvGsk4b6J1Q5tU8ufyQ&_hsmi=433959180