Le punture di zanzara portatrici di malaria si trasformano in stimolatori del sistema immunitario in una nuova strategia di chemiovaccinazione. / Malaria Mosquito Bites Turned Into Immune Boosters in New Chemovaccination Strategy

Le punture di zanzara portatrici di malaria si trasformano in stimolatori del sistema immunitario in una nuova strategia di chemiovaccinazione. / Malaria Mosquito Bites Turned Into Immune Boosters in New Chemovaccination Strategy

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Un parassita della malaria in fase avanzata di sviluppo epatico che cresce all'interno di una cellula epatica infetta (epatocita), esprimendo diversi antigeni per l'educazione immunitaria (rosso e verde). Il DNA del parassita (al centro) e delle cellule epatiche vicine non infette (cerchi più piccoli) è mostrato in blu. / A late liver-stage malaria parasite growing inside an infected liver cell (hepatocyte), expressing different antigens for immune education (red and green). DNA from the parasite (center) and neighboring uninfected liver cells (smaller circles) are shown in blue.

Ogni anno, oltre 600.000 persone, prevalentemente donne in gravidanza e bambini sotto i cinque anni, muoiono di malaria. Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, in Africa un bambino muore di malaria ogni due minuti.

I parassiti del Plasmodium si moltiplicano e maturano nel fegato prima di fuoriuscire dal tessuto ed infettare i globuli rossi, scatenando i sintomi della malaria. I vaccini che bloccano l'infezione durante la fase epatica del Plasmodium possono indurre una potente immunità; tuttavia, presentano delle problematiche, come la complessa produzione e la necessità di somministrazioni endovenose ripetute sul campo. Con la resistenza ai farmaci che continua a compromettere il controllo della malaria, è urgente trovare nuove strategie per fermare le infezioni.

Ora, i ricercatori hanno sviluppato una nuova strategia di immunizzazione, la chemiovaccinazione, che combina i parassiti della malaria trasmessi dalle zanzare con una classe sperimentale di farmaci antimalarici. I composti hanno bloccato lo sviluppo del parassita in una fase critica del ciclo vitale della malaria, prevenendo la malattia ed innescando una robusta risposta immunitaria che ha fornito una protezione duratura contro la malaria. Le successive punture di zanzara hanno poi rafforzato questa immunità e protezione.

Nella chemiovaccinazione, l'esposizione a parassiti vivi è accompagnata dalla somministrazione di farmaci antimalarici che arrestano il ciclo vitale del parassita, prevenendo la malattia e consentendo al sistema immunitario di rispondere al parassita attenuato.

Ora, i ricercatori del WEHI (Melbourne, Australia) hanno dimostrato che la chemiovaccinazione può preparare il sistema immunitario a combattere i parassiti della malaria prima che causino la malattia, con le successive punture di zanzara che agiscono da richiamo per rafforzare l'immunità nel tempo, trasformando le punture di zanzara in un continuo stimolo immunitario.

Questo approccio ha protetto i topi dalla malaria per tutta la durata dello studio, un risultato raro che potrebbe fornire informazioni utili per lo sviluppo di strategie di prevenzione di nuova generazione per una delle malattie infettive più letali al mondo. Lo studio è il primo a prendere di mira i parassiti della malaria nella fase epatica avanzata utilizzando un farmaco antimalarico sperimentale scoperto da WEHI e dall'azienda biofarmaceutica globale MSD (nome commerciale di Merck & Co., Inc., Rahway, NJ).

La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Science nell'articolo intitolato " La chemiovaccinazione con un antimalarico ad azione tardiva sul fegato induce un'immunità duratura contro la malaria ".

"Utilizzando questo nuovo composto farmacologico, abbiamo trovato un modo per trasformare le punture di zanzara, la causa stessa della diffusione della malaria, in eventi vaccinali nei topi", ha affermato Justin Boddey, PhD, professore associato al WEHI. "Questo rappresenta un cambiamento nel modo in cui i farmaci potrebbero essere impiegati per prevenire la malaria".

"Questo significa che il parassita è stato bloccato appena prima che potesse causare la malattia, fornendo al contempo al sistema immunitario un'anteprima più completa delle potenziali minacce", ha affermato Boddey. "La risposta immunitaria generata ha richiesto solo una dose molto piccola di parassiti, ma è risultata più ampia e duratura rispetto alla maggior parte degli attuali approcci vaccinali. Questo perché il nostro approccio ha permesso ai parassiti di amplificarsi e quindi di attivare sia gli anticorpi che le cellule T CD8+ per proteggere dalla reinfezione. È importante sottolineare che ciò ha incluso le cellule T della memoria residenti nel fegato, che hanno il potenziale di rispondere rapidamente a future infezioni ed eliminarle prima che si sviluppi la malattia."

I farmaci antimalarici utilizzati nello studio, WM382 e MK-7602, sono entrambi doppi inibitori della plasmepsina IX e X, due "regolatori chiave" fondamentali per la sopravvivenza del parassita. Questi farmaci sono il risultato di una collaborazione di ricerca decennale tra WEHI e MSD.

John A. McCauley, direttore senior della divisione di chimica di ricerca presso MSD, ha dichiarato: "Gli approcci attuali si basano spesso su parassiti geneticamente attenuati, che possono fornire una forte protezione ma richiedono dosi elevate e sono difficili da produrre, scalare e somministrare in contesti reali. Utilizzando un farmaco per bloccare i parassiti nella fase avanzata di sviluppo epatico, abbiamo permesso al sistema immunitario di riconoscere una gamma più ampia di antigeni della malaria utilizzando una dose minore di parassiti. Questo approccio potrebbe fornire una risposta più ampia contro la diversità dei parassiti della malaria riscontrati nel mondo reale ed andare oltre ciò che i ceppi di laboratorio geneticamente attenuati possono raggiungere."

Poiché WM382 e MK-7602 agiscono su enzimi altamente conservati tra le diverse specie di malaria, i ricercatori sperano che questo approccio possa offrire in futuro protezione contro un'ampia gamma di "varianti" della malaria, consentendo potenzialmente alle persone che vivono in aree endemiche di sviluppare nel tempo l'immunità attraverso le punture di zanzara naturali. Un farmaco iniettabile a lunga durata d'azione basato su questi composti è attualmente in fase di sviluppo preclinico.

ENGLISH

More than 600,000 people—predominantly pregnant women and children under the age of five—die from malaria every year. According to the World Health Organization, one child in Africa dies from malaria every two minutes.

Plasmodium parasites multiply and mature in the liver before exiting the tissue and infecting red blood cells, triggering the symptoms of malaria. Vaccines that arrest infection during the liver stage of Plasmodium infection can induce potent immunity; however, they have challenges such as complex production and repeated rounds of IV delivery in field settings. With drug resistance continuing to undermine malaria control, there is an urgent need for new strategies to stop infections.

Now, researchers developed a novel immunization strategy, chemovaccination, that paired mosquito-delivered malaria parasites with an investigational class of antimalarial drug compounds. The compounds blocked the parasite’s development at a critical stage of the malaria lifecycle, preventing disease and triggering a robust immune response that provided durable protection against malaria. Subsequent mosquito bites then reinforced this immunity and protection.

In chemovaccination, exposure to live parasites is accompanied by the administration of antimalarial drugs that arrest the parasite life cycle, preventing illness and allowing the immune system to respond to the attenuated parasite.

Now, researchers from WEHI (Melbourne, Australia) have demonstrated that chemovaccination can prime the immune system to fight malaria parasites before they cause disease, with subsequent mosquito bites acting as boosters to strengthen immunity over time—turning mosquito bites into ongoing immune boosters

This approach protected mice against malaria for the study period—a rare outcome that could inform the development of next-generation prevention strategies for one of the world’s deadliest infectious diseases. The study is the first to target malaria parasites at the late liver stage using an antimalarial drug candidate discovered by WEHI and the global biopharmaceutical company MSD (tradename of Merck & Co., Inc., Rahway, NJ).

The research is published in Science in the paper, “Chemovaccination with a late-liver-stage antimalarial induces durable immunity against malaria.”

“Using this new drug compound, we’ve found a way to turn mosquito bites—the very thing that spreads malaria—into vaccination events in mice,” said Justin Boddey, PhD, associate professor at WEHI. “This represents a shift in the way drugs could be employed to prevent malaria.”

“This means the parasite was stopped just before it could cause illness, while giving the immune system a fuller preview of the potential threats,” Boddey said. “The immune response generated required only a very small dose of parasites but was broader and longer-lasting than most current vaccine approaches. This is because our approach allowed parasites to amplify and then triggered both antibodies and CD8+ T cells to protect against reinfection. Importantly, this included liver‑resident memory T cells, which have the potential to respond rapidly to future infections and eliminate them before disease develops.”

The antimalarial drug candidates used in the study, WM382 and MK-7602, are both dual inhibitors of plasmepsin IX and X—two “master regulators” that are crucial for parasite survival. The drug candidates are the result of a decade-long research collaboration between WEHI and MSD.

John A. McCauley, senior director, discovery chemistry at MSD, said: “Current approaches often rely on genetically attenuated parasites, which can provide strong protection but require high doses and are difficult to produce, scale, and administer in real‑world settings. By using a drug to arrest parasites at the late liver stage, we’ve enabled the immune system to recognize a broader range of malaria antigens using a smaller parasite dose. This approach may provide a broader response against the diversity of malaria parasites seen in the real-world and go beyond what genetically attenuated laboratory strains can achieve.”

As WM382 and MK-7602 target enzymes that are highly conserved across malaria species, researchers hope this will enable their approach to provide protection against a wide range of malaria “variants” in the future—potentially allowing people in endemic areas to build immunity from natural mosquito bites over time. A long-acting injectable based on the compounds is in preclinical development.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/infectious-diseases/malaria-mosquito-bites-turned-into-immune-boosters-in-new-chemovaccination-strategy/?_hsenc=p2ANqtz-9wsiKewAJ4Wnt-uWixyTVNzNEhdHnSGdOhvP2WPFGhtfKmS1phfJcfghVRRWKs3_TUuafkXgvecpieR08V6iDlVyl8bgS8LTAgcAni6VO3DV2-K0s&_hsmi=433732374