Le strutture immunitarie del cranio potrebbero fornire la prima risposta contro il cancro al cervello. / Skull Immune Structures May Provide First Response Against Brain Cancer

 Le strutture immunitarie del cranio potrebbero fornire la prima risposta contro il cancro al cervello. / Skull Immune Structures May Provide First Response Against Brain Cancer

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori della WashU Medicine hanno scoperto strutture simili ai linfonodi (in ciano) nel midollo osseo del cranio dei topi, che svolgono un ruolo nell'attivazione di una rapida risposta immunitaria nel cervello / Researchers at WashU Medicine discovered lymph node-like structures (cyan) in the skull bone marrow of mice that play a role in mounting a rapid immune response in the brain. 

Per decenni, gli scienziati hanno ipotizzato che il cervello ed il sistema immunitario non comunicassero tra loro. Uno studio condotto dai ricercatori della Washington University School of Medicine (WashU Medicine) di St. Louis ha ora rivelato che il cervello non solo comunica con il sistema immunitario, ma ha anche posizionato delle "stazioni di sicurezza" immunitarie nelle vicinanze.

Il gruppo ha scoperto per la prima volta strutture simili ai linfonodi nel midollo osseo del cranio dei topi e ha dimostrato che queste agiscono come primi soccorritori rapidi contro il cancro al cervello, prima che i linfonodi distanti ricevano il segnale della presenza di cellule anomale. I ricercatori hanno anche trovato prove di cellule immunitarie simili nel midollo osseo del cranio umano. Questo studio è il primo ad individuare tali centri immunitari nelle ossa.

"Questo studio rivela che il midollo osseo del cranio è molto più di una semplice struttura portante: ospita centri finora sconosciuti per le risposte immunitarie specifiche del cervello", ha affermato Jonathan Kipnis, PhD, professore emerito di Patologia e Immunologia (cattedra Alan A. e Edith L. Wolff) e ricercatore del BJC presso WashU Medicine. "La scoperta di questa nicchia immunitaria localizzata cambia il nostro modo di vedere le interazioni neuroimmunitarie ed apre nuove ed entusiasmanti prospettive per il trattamento dei tumori cerebrali e di altre malattie neurologiche".

Kipnis è l'autore principale dell'articolo pubblicato dai ricercatori su Nature , intitolato " Ruolo funzionale delle strutture linfoidi del cranio nell'immunosorveglianza del sistema nervoso centrale ".

Il laboratorio di Kipnis ha messo in discussione l'idea, un tempo ampiamente accettata, che il cervello sia protetto dal sistema immunitario, scoprendo vasi linfatici che attraversano la dura madre, lo strato di tessuto esterno che avvolge il cervello sotto il cranio. Più recentemente, il gruppo ha identificato  minuscoli canali fisici che collegano il cranio, la dura madre ed il tessuto cerebrale, rivelando un condotto diretto per il passaggio di cellule immunitarie e scarti cellulari tra il cervello e il midollo osseo cranico. "Recenti scoperte rivelano che i canali tra il cranio e la dura madre facilitano lo scambio di liquido cerebrospinale e cellule immunitarie tra il sistema nervoso centrale ed il midollo osseo cranico dei topi, sia in condizioni omeostatiche che patologiche", hanno scritto gli autori nel loro articolo appena pubblicato su Nature.

Tuttavia, hanno sottolineato, sebbene le prove accumulate dimostrino che il SNC non è scollegato dal sistema immunitario periferico, "... il modo preciso in cui il sistema immunitario adattativo sorveglia il SNC rimane una questione cruciale... Il midollo osseo cranico funge da fonte di cellule immunitarie per il SNC5, tuttavia il suo ruolo nelle risposte immunitarie adattative antigene-specifiche del SNC rimane poco chiaro."

Nella loro nuova ricerca sui topi, il gruppo ha tracciato il movimento delle proteine ​​dal cervello attraverso i canali direttamente nel midollo osseo del cranio, dove hanno scoperto strutture del sistema immunitario tipicamente presenti nei linfonodi. Queste fungono da centro di addestramento del sistema immunitario, dove le cellule T helper follicolari (T FH ) assistono le cellule B nella produzione di grandi quantità di anticorpi che aiutano a combattere malattie e infezioni. "...dimostriamo che il midollo osseo del cranio dei topi contiene componenti cellulari caratteristici degli organi linfoidi periferici", hanno scritto. "Non avevamo mai visto strutture simili nel midollo osseo sano prima d'ora", ha affermato Jang Hyun Park, PhD, primo autore dello studio e ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Kipnis, che quest'anno avvierà il proprio laboratorio presso il Korea Advanced Institute of Science and Technology. "È una scoperta entusiasmante che sottolinea come un cervello complesso necessiti di strutture immunitarie specializzate per difendersi".

Per verificare se questi centri cerebrali locali proteggano attivamente dalle malattie cerebrali, il gruppo ha utilizzato un modello di glioblastoma, una forma aggressiva di tumore cerebrale. Hanno scoperto che nei topi affetti da tumore cerebrale, l'interruzione della funzione dei centri immunitari del cranio tramite un farmaco causava una crescita più rapida dei tumori rispetto ai topi con centri intatti. La compromissione della loro funzione ha provocato una diminuzione della sopravvivenza, dimostrando che il cervello si affida attivamente a questi centri locali per difendersi dal cancro.

I ricercatori hanno anche sviluppato una terapia mirata progettata per potenziare la produzione di anticorpi all'interno del midollo osseo cranico. Somministrando una miscela delle tre proteine ​​immunostimolanti tramite un gel applicato direttamente sotto il cuoio capelluto, i ricercatori hanno indotto un'ondata di risposte immunitarie antitumorali per attaccare il cancro. Queste risposte, secondo la ricerca, si sono verificate inizialmente nei centri immunitari del midollo osseo cranico, e successivamente nei linfonodi vicini al di fuori del cranio. I topi trattati con il gel hanno mostrato una migliore reiezione del tumore ed una maggiore longevità rispetto ai topi di controllo. I dati complessivi, ha scritto il gruppo, "... indicano che l'agonismo del CD40 mirato al cranio, combinato con la somministrazione di IL-21 e IFNγ, supporta le risposte IgG nel midollo osseo cranico e successivamente potenzia le risposte antitumorali intratumorali delle cellule microgliali, NK e T CD8+, attenuando al contempo le cellule immunitarie soppressive".

Kipnis ha affermato: "Questa scoperta cambia radicalmente la nostra attuale comprensione della neuroimmunologia. Sapere che il cervello si affida ai primi soccorritori presenti nel cranio circostante per la sua difesa potrebbe rivoluzionare il nostro approccio allo sviluppo di terapie per numerose patologie neurologiche, tra cui il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la schizofrenia, il COVID-19 a lungo termine e molte altre che presentano una componente immunitaria. Tali terapie potrebbero agire direttamente su questi centri immunitari attraverso il cranio, senza importanti effetti collaterali periferici."

ENGLISH

For decades, scientists assumed that the brain and the immune system did not communicate. A study by researchers at Washington University School of Medicine (WashU Medicine) in St. Louis has now revealed that the brain not only communicates with the immune system but also has positioned immune “security stations” nearby.

The team discovered lymph node-like structures in the skull bone marrow of mice for the first time and demonstrated that they act as rapid first responders against brain cancer before distant lymph nodes get the signal that abnormal cells are present. The researchers also found evidence of similar immune cells in human skull bone marrow. The study is the first to find such immune hubs in bone.

“This study reveals that the skull bone marrow is far more than just a structural framework—it harbors previously unrecognized hubs for brain-specific immune responses,” said Jonathan Kipnis, PhD, the Alan A. and Edith L. Wolff Distinguished Professor of Pathology & Immunology and a BJC Investigator at WashU Medicine. “Uncovering this localized immune niche changes how we view neuroimmune interactions and opens exciting new avenues for treating brain tumors and other neurological diseases.”

Kipnis is senior author of the researchers’ published paper in Nature, titled “Functional role of skull lymphoid structures in CNS immunosurveillance.”

The Kipnis lab challenged the once widely accepted idea that the brain is shielded from the immune system when they discovered lymphatic vessels running through the dura mater, the outer tissue layer enveloping the brain underneath the skull. More recently, the team identified tiny physical channels bridging the skull, dura, and brain tissue, revealing a direct conduit for immune cells and cellular waste to move between the brain and local skull bone marrow. “Recent findings reveal that channels between the skull and the dura mater facilitate the exchange of cerebrospinal fluid and immune cells between the CNS and skull bone marrow of mice under both homeostatic and disease conditions,” the authors wrote in their newly published paper in Nature.

However, they pointed out, while accumulating evidence demonstrates that the CNS is not disconnected from the peripheral immune system, “… precisely how the adaptive immune system surveils the CNS remains a critical question … Skull bone marrow functions as a source of immune cells for the CNS5, yet its role in CNS antigen-specific adaptive immune responses remains unclear.”

For their newly reported research in mice, the team tracked the movement of proteins from the brain through the channels directly into the skull’s bone marrow, where they uncovered immune-system structures typically found in the lymph nodes. These act as the immune system’s training hub where T follicular helper (TFH) immune cells assist B cells in creating large amounts of antibodies that help fight disease and infection. “…we demonstrate that the skull BM of mice contains cellular components that are characteristic of peripheral lymphoid organs,” they wrote. “We have never seen such structures in healthy bone marrow before,” said Jang Hyun Park, PhD, the study’s first author and a postdoctoral research fellow in the Kipnis lab who is starting his own lab at the Korea Advanced Institute of Science and Technology this year. “It is an exciting discovery that points out that a complex brain requires its own specialized immune structures to defend it.”

To test whether these nearby hubs actively protect against brain disease, the team used a model of glioblastoma, an aggressive form of brain cancer. They found that in mice with brain cancer, disrupting the skull immune hubs with a drug caused tumors to grow faster than in mice with intact hubs. Impairing their function caused a drop in survival, showing that the brain actively relies on these local centers for defense against cancer.

The researchers also developed a targeted therapy designed to supercharge antibody production inside the skull marrow. By delivering the mixture of the three immune-boosting proteins using a gel applied directly under the scalp, the researchers prompted a wave of tumor-fighting immune responses to attack the cancer. These responses, the research found, occurred first in the immune hubs in the skull bone marrow, then later in nearby lymph nodes outside the skull. Mice given the gel experienced better tumor rejection and lived longer compared with control mice. The collective data, the team wrote, “… indicate that skull-targeting CD40 agonism combined with administration of the IL-21 and IFNγ supports IgG responses in the skull BM and subsequently enhances intratumoural microglial, NK and CD8+ T cell anti-tumor responses while attenuating suppressive immune cells.”

Kipnis said, “The finding fundamentally changes our current understanding of neuroimmunology. Knowing that the brain relies on first responders in the surrounding skull for defense has the potential to change how we think about developing therapies for many neurological conditions, including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, schizophrenia, long COVID, and many others that have an immune component to them. Such therapies could access these immune hubs directly through the skull, without major peripheral side effects.”

Da:

https://www.genengnews.com/topics/cancer/skull-immune-structures-may-provide-first-response-against-brain-cancer/?_hsenc=p2ANqtz-8wkjA1DtxJknlSSOA7dbrsAY0nKPv8q53nGxEG7CiqI_JIYVHvscFapzhYshTbL5wwMs29VLG2neWOs-iozdZjEa5OdQFoAFNqrYOjNiXE581RzZQ&_hsmi=434329421