Svelato il mantello dell'invisibilità del cancro: identificato un nuovo bersaglio terapeutico / Breaking Cancer’s Invisibility Cloak: New Therapeutic Target Identified

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa 

Gli scienziati hanno identificato un promettente bersaglio terapeutico che potrebbe interrompere lo strato protettivo di molecole derivate dagli zuccheri che le cellule tumorali utilizzano per eludere il sistema immunitario. I risultati, pubblicati oggi su Science Advances, mostrano che, in condizioni di iperglicemia, la proteina HSF1 è essenziale per la costruzione di questo "mantello dell'invisibilità", indicando una potenziale nuova strategia per rendere i tumori più vulnerabili all'attacco immunitario. 

"I nostri risultati indicano che le alterazioni della funzione mitocondriale portano alla sintesi di molecole derivate dagli zuccheri presenti sulla superficie cellulare, che rendono difficile per il sistema immunitario riconoscere ed uccidere le cellule tumorali", ha affermato Kevin Tharp, PhD, professore assistente presso il Cancer Metabolism and Microenvironment Program del Sanford Burnham Prebys NCI-Designated Cancer Center. "Ora che ne siamo a conoscenza, si apre un'enorme opportunità per la scoperta di farmaci in grado di rimuovere il rivestimento superficiale che protegge le cellule tumorali dalla sorveglianza immunitaria. Riteniamo che questa sarà una strategia davvero efficace per combattere la malattia metastatica e migliorare la risposta all'immunoterapia."

Precedenti ricerche del gruppo di Tharp avevano dimostrato che il tessuto cicatriziale che si forma attorno ai tumori solidi non si limita a creare una barriera fisica per le cellule immunitarie. La rigidità del microambiente tumorale può anche riprogrammare il metabolismo sia delle cellule cancerose che delle cellule immunitarie circostanti, creando condizioni ostili ad un'efficace risposta immunitaria. 

"I tumori primari sono in genere più rigidi rispetto al tessuto circostante", ha affermato Tharp. "Questo mi ha portato ad ipotizzare che le proprietà biofisiche delle cellule influenzino i programmi metabolici alterati che tutti osservano nei tumori."

Una caratteristica distintiva del metabolismo tumorale è l'alterazione del normale processo di ossidazione del glucosio all'interno dei mitocondri. Tharp e colleghi hanno studiato come due caratteristiche chiave del microambiente tumorale, la rigidità e la disponibilità di glucosio, influenzino le cellule cancerose. Hanno scoperto che entrambe le condizioni, ed in particolare i livelli di glucosio, possono alterare lo spessore del rivestimento protettivo di molecole derivate dagli zuccheri, noto anche come glicocalice. 

"Abbiamo osservato che la modifica dei metaboliti disponibili per queste cellule tumorali rivela una biologia distinta per il metabolismo delle cellule normali e di quelle tumorali", ha affermato Tharp. "Abbiamo riscontrato una netta separazione tra i glicoconiugati delle cellule coltivate in un terreno di coltura convenzionale e quelli coltivati ​​in un terreno che rispecchia meglio la composizione nutrizionale del corpo umano."

In condizioni di iperglicemia, i ricercatori hanno riscontrato livelli elevati della proteina fattore di shock termico 1 (HSF1). Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che le cellule tumorali potevano potenziare la loro capacità di eludere il sistema immunitario solo in presenza di HSF1 ed in condizioni che simulavano il microambiente tumorale. 

Questi risultati indicano una potenziale opportunità terapeutica per sviluppare farmaci che prendano di mira l'HSF1 al fine di assottigliare il glicocalice e rendere le cellule tumorali più visibili al sistema immunitario. Questa strategia potrebbe diventare sempre più importante man mano che le patologie metaboliche associate a livelli elevati di glucosio, come il diabete di tipo 2, si diffonderanno in tutto il mondo.  

"Abbiamo scoperto un meccanismo plausibile attraverso il quale l'iperglicemia contribuisce direttamente all'elusione del sistema immunitario", ha affermato Tharp. "E potenzialmente un modo per annullare il vantaggio pro-tumorale derivante dall'iperglicemia causata dalla sindrome metabolica e dalle diete moderne."

ENGLISH

Scientists have identified a promising therapeutic target that could disrupt the protective layer of sugar-derived molecules cancer cells use to evade the immune system. Results published today in Science Advances show that, under conditions of hyperglycemia, the HSF1 protein is essential for building this “invisibility cloak,” pointing to a potential new strategy to make tumors more vulnerable to immune attack. 

“Our findings indicate that changes in mitochondrial function lead to the synthesis of cell surface sugar-derived molecules that make it difficult for the immune system to recognize and kill cancer cells,” said Kevin Tharp, PhD, assistant professor in the Cancer Metabolism and Microenvironment Program at the Sanford Burnham Prebys NCI-Designated Cancer Center. “Now that we know this, this creates an enormous drug discovery opportunity to take away the surface coating that protects them from immune surveillance. We think this will be a really effective strategy to attack metastatic disease and improve immunotherapy responses.”

Previous research by Tharp’s team had shown that the scar-like tissue that forms around solid tumors does more than create a physical barrier to immune cells. The stiffness of the tumor microenvironment can also reprogram the metabolism of both cancer cells and nearby immune cells, creating conditions that are hostile to an effective immune response. 

“Primary tumors are typically stiffer than their surrounding tissue,” said Tharp. “This led me to hypothesize that the biophysical properties of cells influence the altered metabolic programs that everyone observes in tumors.”

A hallmark of cancer metabolism is a shift away from normal glucose oxidation within mitochondria. Tharp and colleagues investigated how two key features of the tumor microenvironment, stiffness and glucose availability, affect cancer cells. They found that both conditions, and especially glucose levels, can alter the thickness of the protective coating of sugar-derived molecules, also known as the glycocalyx. 

“We observed that changing the available metabolites for those tumor cells reveals distinct biology for normal and tumor cell metabolism,” said Tharp. “We found stark separation between the glycoconjugates of cells cultured in conventional medium versus those cultured in a medium that better reflects the nutrient composition of the human body.”

Under conditions of hyperglycemia, the researchers found elevated levels of the heat shock factor 1 (HSF1) protein. Further experiments showed that cancer cells required could only boost their ability to evade the immune system when HSF1 was present, and in conditions mimicking the tumor microenvironment. 

These findings point to a potential therapeutic opportunity to develop drugs that target HSF1 to thin the glycocalyx and make cancer cells more visible to the immune system. This strategy could become increasingly important as metabolic conditions associated with elevated glucose levels, such as type 2 diabetes, become more prevalent across the world.  

“What we found is a plausible mechanism by which hyperglycemia directly contributes to immune evasion,” said Tharp. “And potentially a way to take away a pro-tumor advantage from hyperglycemia caused by metabolic syndrome and modern diets.”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/breaking-cancers-invisibility-cloak-new-therapeutic-target-identified/?_hsenc=p2ANqtz-8i-KyJsadWGJJCfw4ZNvAopOx52rCGpiBt0tezx20LJ0RG9B944rWW2n1wKq206MkpJ4bTHWyaWylAAQPXM6vJqy-cywSzx0GF_JElQO5MUAvfr50&_hsmi=432374600