Un biomarcatore della SLA rivela un potenziale nuovo bersaglio terapeutico / ALS Biomarker Reveals Potential New Therapeutic Target

Un biomarcatore della SLA rivela un potenziale nuovo bersaglio terapeutico / ALS Biomarker Reveals Potential New Therapeutic Target

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Ricercatori giapponesi hanno identificato un promettente biomarcatore ematico per monitorare la progressione della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) ed un potenziale farmaco che agisce su di esso. Uno studio pubblicato oggi su JCI Insight riporta che il composto, già dimostrato sicuro per gli esseri umani, ha rallentato il declino motorio in modelli murini di SLA. 

"Attraverso il nostro approccio traslazionale inverso, a partire dall'analisi del sangue dei pazienti, abbiamo identificato cambiamenti metabolici in tutto il corpo", ha affermato il dottor Masahisa Katsuno, professore di neurologia presso la Facoltà di Medicina dell'Università di Nagoya. "Sulla base di questi risultati, abbiamo esplorato nuove terapie e dimostrato che il potenziale farmaco è efficace sia nelle cellule iPS derivate dai pazienti che nei modelli animali."

Le attuali terapie per la SLA possono solo parzialmente rallentare la progressione della malattia, sottolineando l'urgente necessità di terapie più efficaci. Oltre ai suoi caratteristici sintomi motori, come debolezza muscolare e difficoltà di movimento, la SLA è anche associata a diffuse alterazioni metaboliche in tutto il corpo, tra cui un metabolismo lipidico anomalo e perdita di peso. Tuttavia, la relazione tra queste alterazioni metaboliche e la progressione della malattia è rimasta in gran parte poco chiara. 

Il gruppo di Katsuno ha condotto un'analisi metabolomica di campioni di sangue prelevati da 81 individui affetti da forme di SLA a progressione rapida o lenta, e da 35 soggetti sani di controllo. Tra gli 867 metaboliti analizzati, i ricercatori hanno identificato la N-linoleoil taurina come la molecola più efficace nel distinguere i tre gruppi. Questa molecola appartiene ad una classe di molecole di segnalazione lipidica note come N-acil taurina (NAT), che fanno parte del più ampio sistema endocannabinoide, una rete di molecole lipidiche che svolgono un ruolo nella regolazione della segnalazione neuronale. 

Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che i livelli di NAT erano più elevati nei pazienti con SLA a rapida progressione rispetto a quelli con malattia a lenta progressione. In entrambi i gruppi, livelli più elevati di NAT erano correlati ad una progressione più rapida della malattia ed a tempi di sopravvivenza più brevi, dimostrandosi promettenti come biomarcatore della progressione della SLA.

Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno analizzato 29 composti noti per modulare le vie metaboliche all'interno del sistema endocannabinoide esteso. L'analisi ha identificato un potenziale farmaco che ha mostrato effetti promettenti sia in modelli cellulari che murini di SLA, riducendo la degenerazione dei motoneuroni ed il danno cellulare, preservando al contempo i neuriti. 

Il composto in questione agisce su un enzima responsabile della degradazione delle NAT, aumentandone i livelli. I ricercatori ipotizzano che gli elevati livelli di NAT riscontrati nei pazienti affetti da SLA possano riflettere un'insufficiente risposta protettiva al danno neuronale. In tal caso, un ulteriore aumento dei livelli di NAT tramite farmaci potrebbe potenzialmente potenziare questa risposta protettiva e contribuire a rallentare la neurodegenerazione. 

Nei modelli murini di SLA, il farmaco candidato ha prolungato la durata della vita, migliorato la forza muscolare e la mobilità e contribuito a preservare i neuroni nel midollo spinale. L'analisi dell'espressione genica ha inoltre dimostrato che il composto altera l'attività dei geni coinvolti nella crescita e nella funzione neuronale, spostando al contempo la microglia verso uno stato più di supporto ed antinfiammatorio. Non sono stati osservati effetti nei topi sani, il che suggerisce che i benefici del composto siano specifici per la SLA.

È importante sottolineare che il farmaco candidato è già stato sottoposto a test di sicurezza sull'uomo, il che potrebbe accelerare lo sviluppo clinico in futuro. I ricercatori prevedono ora di studiare gruppi di pazienti più ampi per determinare se i livelli di NAT possano fungere da biomarcatore della gravità della malattia e della risposta al trattamento. Parallelamente, continueranno a valutare il composto e altri farmaci che agiscono sui NAT e sul sistema endocannabinoide esteso come potenziali terapie per la SLA. 

ENGLISH

Researchers in Japan have identified a promising blood biomarker for tracking the progression of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and a drug candidate that targets it. A study published today in JCI Insight reports that the compound, already shown to be safe in humans, slowed motor decline in mouse models of ALS. 

“Through our reverse translational approach, beginning with patient blood analysis, we identified metabolic changes throughout the body,” said Masahisa Katsuno, MD, professor of neurology at Nagoya University Graduate School of Medicine. “Based on these findings, we explored new treatments and demonstrated that the potential drug is effective in both patient-derived iPS cells and animal models.”

Current treatments for ALS can only partly slow disease progression, underscoring the urgent need for more effective therapies. In addition to its characteristic motor symptoms such as muscle weakness and difficulties with movement, ALS is also associated with widespread metabolic changes throughout the body, including abnormal lipid metabolism and weight loss. However, the relationship between these metabolic changes and disease progression has largely remained unclear. 

Katsuno’s team performed a metabolomics analysis of blood samples from 81 individuals with either fast- or slow-progressing forms of ALS, alongside 35 healthy controls. Among 867 metabolites analyzed, the researchers identified N-linoleoyl taurine as the most effective at distinguishing between the three groups. This molecule belongs to a class of lipid signaling  molecules known as N-acyl taurines (NATs), which are part of the broader endocannabinoid system—a network of lipid molecules that play a role in regulating neuronal signaling. 

Further experiments showed that NAT levels were higher in patients with fast-progressing ALS compared to those with slow-progressing disease. Across both groups, higher NAT levels correlated with faster disease progression and shorter survival times, showing promise as a biomarker of ALS progression.

Based on these findings, the researchers screened 29 compounds known to modulate metabolic pathways within the extended endocannabinoid system. The screen identified a drug candidate that showed promising effects in both cell and mouse models of ALS, reducing motor neuron degeneration and cellular damage while preserving neurites. 

The compound in question targets an enzyme responsible for breaking down NATs, raising their levels. The researchers hypothesize that the elevated NAT levels seen in ALS patients may reflect an insufficient protective response to neuron damage. In that case, further increasing NAT levels with medication could potentially enhance this protective response and help slow neurodegeneration. 

In mouse models of ALS, the drug candidate extended lifespan, improved muscle strength and movement, and helped preserve neurons in the spinal cord. Gene expression analysis further showed that the compound alters the activity of genes involved in neuron growth and function, while shifting microglia toward a more supportive, anti-inflammatory state. No effects were observed in healthy mice, suggesting that the compound’s benefits are specific to ALS.

Importantly, the drug candidate has already undergone safety testing in humans, potentially paving the way for faster clinical development down the line. The researchers next plan to study larger patient groups to determine whether NAT levels can act as a biomarker of disease severity and treatment response. In parallel, they will continue evaluating the compound and other drugs that target NATs and the extended endocannabinoid system as potential ALS therapies. 

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/translational-research/als-biomarker-reveals-potential-new-therapeutic-target/?_hsenc=p2ANqtz-_M0rmjybQOlElismAf9aM-3WNRdbKgYDinvr2RIzmStVcjhLqRXLvy5cou1opU6clYyN-Xpl7fwrCegI2CeP6cPAq5AJN28THgPIt1NqkLCyzBtig&_hsmi=436078985