Un composto sperimentale per la perdita di peso adotta un approccio opposto a quello dei GLP-1. / Experimental Weight-Loss Compound Takes the Opposite Approach to GLP-1s
Un composto sperimentale per la perdita di peso adotta un approccio opposto a quello dei GLP-1. / Experimental Weight-Loss Compound Takes the Opposite Approach to GLP-1s
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Negli ultimi cinque anni, i farmaci chiamati GLP-1 hanno rivoluzionato il trattamento dei disturbi metabolici come obesità, diabete e steatosi epatica. Venduti con i marchi Ozempic, Wegovy, Mounjaro e Zepbound, questi farmaci sono molto efficaci nell'aiutare le persone a perdere peso ed a tenere sotto controllo i livelli di glicemia.
Tuttavia, comportano alcuni rischi. Alcune persone che assumono GLP-1 manifestano nausea ed altri effetti collaterali gastrointestinali che possono essere difficili da gestire. Inoltre, sopprimendo l'appetito e riducendo l'assunzione di cibo, possono potenzialmente causare carenze nutrizionali e perdita di massa muscolare, che a lungo termine possono portare a fragilità ed altri problemi.
All'Università della California a Berkeley, i ricercatori hanno scoperto un nuovo potenziale trattamento per l'obesità ed il diabete che agisce aumentando il dispendio energetico, ovvero accelerando il metabolismo, anziché limitando l'apporto calorico.
In uno studio pubblicato oggi online sulla rivista Science Advances, i ricercatori dimostrano che un composto molecolare chiamato acido 5-tetradecilossi-2-furoico (TOFA) è in grado di bloccare la produzione di lipidi come colesterolo e trigliceridi, attivando al contempo i geni che aiutano le cellule a bruciare i grassi ed a generare energia.
In esperimenti sui topi, i ricercatori hanno scoperto che il TOFA è efficace nel migliorare la sensibilità all'insulina ed il controllo del glucosio, nell'abbassare i trigliceridi e nel migliorare le caratteristiche della steatosi epatica. Quando i topi obesi hanno assunto il composto, hanno perso peso a causa del tessuto adiposo, ma non hanno subito una perdita significativa di massa muscolare magra.
"Il peso corporeo risponde a due fattori: assumere meno calorie o spendere più energia", ha affermato Anders Näär, professore di biologia metabolica e nutrizione all'UC Berkeley e autore senior dello studio. "I GLP-1 agiscono quasi esclusivamente sul primo fattore, quindi ci siamo concentrati sul secondo."
Il TOFA è stato scoperto per la prima volta negli anni '70 ed è noto per appartenere a una classe di composti chiamati inibitori dell'ACC, che contribuiscono a bloccare la produzione di lipidi nell'organismo. Sebbene diversi inibitori dell'ACC abbiano raggiunto la fase intermedia della sperimentazione clinica, nessuno è stato approvato per le malattie metaboliche. Ciò è dovuto principalmente al fatto che molti di questi composti possono anche aumentare i trigliceridi, rappresentando un rischio significativo per la salute cardiovascolare.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto che il TOFA non agisce solo come inibitore dell'ACC, ma attiva anche PPARα e PPARδ, recettori cellulari che attivano i geni che permettono alle cellule di assorbire i grassi e bruciarli per produrre energia. Nei topi, questo ha portato le cellule a bruciare fino al 18% in più di energia senza variazioni nell'attività fisica odd aumento della temperatura corporea. Forse grazie a questo duplice meccanismo, il TOFA non ha causato un aumento dei trigliceridi come altri inibitori dell'ACC.
"Il TOFA sembra innescare una risposta metabolica coordinata", ha affermato Justin Y. Lee, primo autore dello studio e ricercatore post-dottorato presso l'UCSF, che ha condotto la ricerca come dottorando a Berkeley. "Non si limita a bloccare la sintesi lipidica, ma attiva anche vie metaboliche di dispendio energetico che possono aiutare l'organismo a gestire in modo più efficace l'eccesso di lipidi e glucosio".
Quando i ricercatori hanno provato a somministrare ai topi due composti distinti — uno per bloccare la produzione di lipidi ed un secondo per aumentare il dispendio energetico — hanno scoperto che la combinazione non era efficace quanto il solo TOFA nel migliorare la salute metabolica generale.
I ricercatori hanno anche esplorato la possibilità di utilizzare TOFA in combinazione con farmaci GLP-1 come la semaglutide, venduta con i marchi Ozempic o Wegovy, e la tirzepatide, venduta come Mounjaro e Zepbound. Nei topi, hanno scoperto che la combinazione di TOFA con questi farmaci GLP-1 portava a miglioramenti maggiori in termini di peso corporeo, controllo glicemico, livelli di insulina e trigliceridi rispetto a ciascun trattamento somministrato singolarmente.
"Nei nostri esperimenti di combinazione, TOFA ha agito in modo additivo o sinergico con i farmaci soppressori dell'appetito GLP-1, quindi lo consideriamo complementare piuttosto che sostitutivo", ha affermato Näär.
I ricercatori avvertono che TOFA è stato studiato solo sugli animali e che la sua sicurezza ed efficacia sugli esseri umani devono ancora essere testate. Con il supporto dell'ecosistema imprenditoriale delle scienze della vita di Berkeley, tra cui Nucleate e Berkeley SkyDeck, hanno fondato una nuova azienda, ReRx Therapeutics, per contribuire a portare questa ricerca ai pazienti.
ENGLISH
In a new study, cells burned up to 18% more energy after TOFA administration, leading to fat reduction.
Over the past five years, medications called GLP-1s have revolutionized the treatment of metabolic disorders like obesity, diabetes and fatty liver diseases. Sold under the brand names Ozempic, Wegovy, Mounjaro and Zepbound, these drugs are highly effective at helping people lose weight and manage their blood sugar levels.
However, they do come with some risks. Some people taking GLP-1s experience nausea and other gastrointestinal side effects that can be difficult to manage. And, by suppressing appetite and reducing food intake, they have the potential to cause nutritional deficiencies and muscle loss, which can lead to frailty and other problems long term.
At UC Berkeley, researchers have found a new potential treatment for obesity and diabetes that works by increasing energy expenditure — boosting the body’s metabolic rate — rather than limiting energy intake.
In a study published online today in the journal Science Advances, the researchers show that a molecular compound called 5-tetradecyloxy-2-furoic acid (TOFA) is able to block the production of lipids like cholesterol and triglycerides while simultaneously turning up genes that help cells burn fat and generate energy.
In experiments in mice, the researchers found that TOFA is effective at improving insulin sensitivity and glucose control, lowering triglycerides and improving features of fatty liver disease. When obese mice took the compound, they lost weight from fat but experienced no significant loss of lean muscle mass.
“Body weight responds to two levers: taking in fewer calories, or spending more energy,” said Anders Näär, a professor of metabolic biology and nutrition at UC Berkeley and senior author of the study. “GLP-1s work almost entirely on the first, so we went after the second.”
TOFA was first discovered in the 1970s and is known for being part of a class of compounds called ACC inhibitors, which help block the production of lipids in the body. Though several ACC inhibitors reached mid-stage clinical testing, none has been approved for metabolic disease. This is largely because many of these compounds can also raise triglycerides, posing a significant risk to heart health.
In the new study, the researchers found that TOFA doesn’t just act as an ACC inhibitor, but also activates PPARα and PPARδ, cellular receptors which turn on genes that let cells take up fat and burn it for energy. In mice, this caused the cells to burn up to 18% more energy with no change in physical activity or increase in body temperature. Perhaps because of this dual mechanism, TOFA also did not raise triglycerides like other ACC inhibitors.
“TOFA appears to engage a coordinated metabolic response,” said study first author Justin Y. Lee, a postdoctoral student at UCSF who conducted the research as a Ph.D. student at Berkeley. “It is not simply blocking lipid synthesis. It is also activating energy expenditure pathways that may help the body handle excess lipid and glucose more effectively.”
When the researchers tried giving mice two separate compounds — one to block lipid production and a second to boost energy expenditure — they found that the combination was not as effective at improving overall metabolic health as TOFA alone.
The researchers also explored whether TOFA could be used together with GLP-1 medications like semaglutide, which is sold under the brand names Ozempic or Wegovy, and tirzepatide, which is sold as Mounjaro and Zepbound. In mice, they found that combining TOFA with these GLP-1 drugs led to greater improvements in body weight, glucose control, insulin levels and triglycerides than either treatment alone.
“In our combination experiments, TOFA worked additively or synergistically with the GLP-1 appetite suppressing drugs, so we view it as complementary rather than as a replacement,” Näär said.
The researchers caution that TOFA has only been studied in animals, and its safety and efficacy in humans has yet to be tested. With support from Berkeley’s life sciences entrepreneurship ecosystem, including Nucleate and Berkeley SkyDeck, they have founded a new company ReRx Therapeutics to help carry this work to patients.
Da:
https://www.technologynetworks.com/biopharma/news/experimental-weight-loss-compound-takes-the-opposite-approach-to-glp-1s-415895
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