Alcune persone restano in salute, altre si ammalano: la resilienza potrebbe guidare la scoperta di nuovi farmaci? / Some People Stay Well, Others Get Sick: Could Resilience Guide Drug Discovery?
Alcune persone restano in salute, altre si ammalano: la resilienza potrebbe guidare la scoperta di nuovi farmaci? / Some People Stay Well, Others Get Sick: Could Resilience Guide Drug Discovery?
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
La piattaforma Resiliome ™ ha già portato a scoperte significative, con un farmaco attualmente in fase 1 di sperimentazione clinica.
La scoperta di nuovi farmaci si concentra in genere sui processi che non funzionano correttamente, ma forse c'è un'altrettanto ampia possibilità di analizzare ciò che va bene.
I farmaci biologici, ovvero le terapie derivate da cellule o componenti viventi, hanno trasformato la medicina moderna. Molti di essi sono progettati per imitare i meccanismi biologici naturali in modi difficilmente replicabili con i farmaci sintetizzati chimicamente. Di conseguenza, offrono opzioni terapeutiche altamente mirate ed efficaci.
Eppure, come spesso accade nello sviluppo di nuovi farmaci, molti dei farmaci biologici che mostrano un potenziale promettente nelle fasi iniziali non arrivano ai pazienti. La mancanza di una solida base scientifica è tra le cause principali degli elevati tassi di abbandono nelle fasi avanzate. C'è ancora molto che dobbiamo comprendere sulla scienza alla base delle malattie, ma quando il successo di nuove terapie dipende da questa conoscenza, tale lacuna lascia ampio margine di errore ed i ricercatori si ritrovano a tornare ripetutamente sugli stessi bersagli.
La dottoressa Jane K. Osbourn, OBE, amministratore delegato di Alchemab Therapeutics, ritiene che cambiare il punto di partenza della scoperta di terapie potrebbe aprire nuove opportunità. Technology Networks ha intervistato la dottoressa Osbourn per parlare di Resiliome™, un database di sequenze anticorpali provenienti da individui resistenti alle malattie, progettato per guidare lo sviluppo di terapie a base di anticorpi. La piattaforma ha già portato a scoperte significative, con un farmaco attualmente in fase di sperimentazione clinica.
Izzy Hirst (IH): Cos'è il Resiliome e come è stato costruito?
Jane K. Osbourn, OBE, PhD (JKO): Resiliome è il database proprietario di Alchemab che contiene oltre mezzo miliardo di sequenze anticorpali di alta qualità presenti nei recettori delle cellule B (BCR) di persone resistenti a diverse malattie.
Recettori delle cellule B
I recettori delle cellule B sono complessi recettoriali transmembrana presenti sulle cellule B. Riconoscono e legano antigeni specifici. Il legame innesca una cascata di segnalazione intracellulare e l'internalizzazione dell'antigene. L'antigene viene quindi presentato alle cellule T, determinando una risposta immunitaria più ampia.
Il Resiliome è stato creato in cinque anni costruendo rapporti di collaborazione con ricercatori clinici di spicco e coordinatori di coorte per accedere a campioni di pazienti per il sequenziamento del BCR e la profilazione del siero.
Il Resiliome contiene anche dati sui profili immunologici di soggetti di controllo di pari età e di pazienti con progressione della malattia, al fine di identificare anticorpi specifici associati esclusivamente alla resistenza alla malattia. Include campioni provenienti da individui sani, anziani e da individui resistenti a patologie neurodegenerative, immunologiche/autoimmuni, oncologiche e infettive.
IH: Molti approcci alla scoperta di farmaci iniziano con lo studio della biologia delle malattie. Quali sono i vantaggi e le sfide di partire da un punto di vista protettivo?
JKO: La scoperta di farmaci tradizionale parte da un'ipotesi su un processo patologico e si concentra su come intervenire per arrestare il declino patogeno. Questo approccio ha avuto successo e ha portato all'immissione sul mercato di molti farmaci di grande efficacia negli ultimi decenni, ma sempre più spesso assistiamo ad una tendenza delle case farmaceutiche e biotecnologiche a lavorare sullo stesso ristretto gruppo di bersagli, definiti dal loro ruolo nella patogenesi della malattia. L'approccio di Alchemab ribalta queste concezioni.
«Anziché studiare le malattie, studiamo il benessere.» — Dott.ssa Jane K. Osbourn, OBE.
Il nostro obiettivo è identificare gli anticorpi ed i loro bersagli specifici coinvolti nella prevenzione delle malattie. Individuando le persone resistenti alle malattie, abbiamo di fatto scoperto la sperimentazione clinica di successo della natura.
«Queste persone resilienti, in alcuni casi e per una fortunata coincidenza, hanno prodotto autoanticorpi protettivi che bloccano l'insorgenza e/o la progressione della malattia; hanno creato da sole un farmaco di successo.» — Dott.ssa Jane K. Osbourn, OBE.
Il nostro compito è individuare gli anticorpi autoprotettivi associati alla loro resilienza, capire a cosa si legano e perché potrebbero essere rilevanti per la prevenzione delle malattie. Forse è più corretto definirlo un processo di "scoperta" di farmaci piuttosto che di "individuazione" di farmaci. Adottando questo approccio ed analizzando il nostro Resilioma, abbiamo individuato anticorpi diretti contro nuovi bersagli non precedentemente associati a malattie, nonché anticorpi con nuovi meccanismi d'azione su bersagli già noti.
IH: Potrebbe descrivere lo sviluppo di ATLX-1282 basato sul Resiliome?
JKO: L'anticorpo ATLX-1282 è stato scoperto in individui resistenti all'insorgenza della demenza frontotemporale grazie ad una collaborazione con il gruppo della Genetic Frontotemporal Dementia Initiative. L'anticorpo si lega ad un recettore neuronale rilevante in diverse patologie neurodegenerative, tra cui la sclerosi laterale amiotrofica.
Eli Lilly ha acquisito la licenza per questo farmaco e lo sta ora portando alla fase successiva di sviluppo clinico.
IH: Cosa ha rivelato finora il programma ATLX-1282 in merito ai punti di forza ed ai limiti dell'approccio basato sul Resiliome e della scoperta di anticorpi tramite intelligenza artificiale?
JKO: Il programma ATLX-1282 ha dimostrato che possiamo individuare anticorpi innovativi diretti contro nuovi bersagli rilevanti per la patologia.
"È meraviglioso vedere queste opportunità emergere nelle patologie neurodegenerative croniche, e ciò dimostra l'applicabilità dell'approccio basato sul Resilioma alle malattie croniche in generale." — Dott.ssa Jane K. Osbourn, OBE.
In qualsiasi condizione in cui sia possibile definire ed accedere ad una coorte di pazienti resilienti, esiste la possibilità che le risposte BCR siano coinvolte in tale resilienza, e l'indicazione potrebbe potenzialmente beneficiare dell'approccio Resiliome.
Questo approccio richiede dati di sequenziamento di alta qualità provenienti da una coorte il più ampia possibile di individui resilienti per garantire il successo. Esistono sfide tecniche legate all'identificazione degli antigeni, che stiamo cercando di risolvere da oltre cinque anni. Una volta individuato un anticorpo principale associato alla resilienza, il tassello successivo del puzzle consiste nel dimostrare la causalità protettiva e non solo la correlazione. Ciò deve essere fatto in modo specifico per ogni anticorpo e bersaglio, il che richiede pensiero creativo e grandi competenze nello sviluppo di test.
ENGLISH
The Resiliome™ platform has already guided meaningful discoveries, with one asset in Phase 1 trials.
Drug discovery typically focuses on processes gone wrong, but perhaps there is equal opportunity in looking at what goes well.
Biologics—therapies made from living cells or components—have transformed modern medicine. Many are designed to mimic naturally occurring biological mechanisms in ways that can be difficult to achieve with chemically synthesized drugs. As a result, they provide highly targeted, highly effective treatment options.
Yet, as with much of drug development, many of the biologics that show potential early on do not make it to patients. A lack of adequate science sits among the drivers of high late-stage attrition rates. There is a lot we are yet to understand about the science behind disease, but when the success of novel therapeutics depends on it, this knowledge gap leaves a lot of room for error and researchers are left returning to the same targets time and again.
Dr. Jane K. Osbourn, OBE, chief executive officer at Alchemab Therapeutics, believes that changing the starting point of therapeutic discovery could open opportunities. Technology Networks sat down with Osbourn to discuss the Resiliome™, a database of antibody sequences from disease-resilient individuals designed to guide the development of antibody therapeutics. The platform has already led to meaningful discoveries, with one asset currently in clinical trials
Izzy Hirst (IH): What is the Resiliome, and how was it built?
Jane K. Osbourn, OBE, PhD (JKO):
The Resiliome is Alchemab’s proprietary database of over half a billion high-quality antibody sequences contained within B-cell receptors (BCRs) from people resilient to a range of different diseases.
B-cell receptors
B-cell receptors are transmembrane receptor complexes found on B cells. They recognize and bind specific antigens. Binding triggers an intracellular signaling cascade and antigen internalization. The antigen is then presented to T cells, resulting in a broader immune response.
The Resiliome has been created over five years by building collaborative relationships with leading clinical researchers and cohort coordinators to access patient samples for BCR sequencing and serum profiling.
The Resiliome also contains data on immunological profiles of age-matched controls and disease progressors to enable identification of specific antibodies that are associated only with resilience to disease. It includes samples from healthy, aged individuals, and individuals resilient to neurodegenerative, immunological/autoimmune, oncology and infectious disease conditions.
IH: Many drug discovery approaches begin by studying disease biology. What are the advantages and challenges of starting from a protective point of view?
JKO: Classical drug discovery starts with a hypothesis about a disease process and focuses on how you intervene to stop that pathogenic decline. This has been successful and delivered many great drugs to the market over the past decades, but increasingly we are seeing pharma and biotech working on the same small pool of targets, which are defined by their role in disease pathology. Alchemab’s approach turns these ideas on their head.
“Rather than studying disease, we study wellness.” — Dr. Jane K. Osbourn, OBE.
We aim to identify antibodies and their cognate targets that are involved in disease prevention. By finding people resilient to disease, we have effectively found nature’s successful clinical trial.
“These resilient people have, in some cases, and by some serendipity, produced protective autoantibodies that block disease onset and/or progression; they have made their own successful drug.” — Dr. Jane K. Osbourn, OBE.
Our job is to find the autoprotective antibodies associated with their resilience, work out what they bind to, and why they might be relevant to disease prevention. Perhaps it is better described as a process of drug “uncovery” rather than drug “discovery.” By taking this approach and mining our Resiliome, we have found antibodies to novel targets not previously associated with disease, as well as antibodies with novel mechanisms of action on known targets.
IH: Could you describe the development of ATLX-1282 based on the Resiliome?
JKO: ATLX-1282 was discovered in individuals resilient to onset of frontotemporal dementia from a collaborative partnership with the Genetic Frontotemporal Dementia Initiative cohort team. The antibody binds a neuronal receptor which has relevance in a number of neurodegenerative conditions including amyotrophic lateral sclerosis.
IH: What has the ATLX-1282 program revealed about the strengths and limitations of the Resiliome-based approach and AI-enabled antibody discovery so far?
JKO: The ATLX-1282 program demonstrated that we can find first-in-class antibodies to novel targets with disease relevance.
“It is wonderful to see these opportunities emerging in chronic neurodegenerative conditions and this demonstrates the applicability of the Resiliome-based approach to chronic disease in general.” — Dr. Jane K. Osbourn, OBE.
In any condition where you can define and access a resilient cohort of patients, there is the possibility for BCR responses to be involved in that resilience, and the indication could potentially benefit from the Resiliome approach.
The approach requires high-quality sequence data from as large a cohort of resilient individuals as possible to drive success. There are technical challenges related to antigen identification, which we have worked on for over five years to resolve. Once you have a resiliency-associated lead antibody, the next piece of the jigsaw is then proving protective causality and not just correlation. This has to be done in a bespoke way for each antibody and target, which takes creative thinking and great assay development skills.
Da:
https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/some-people-stay-well-others-get-sick-could-resilience-guide-drug-discovery-416278
Da:
https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/some-people-stay-well-others-get-sick-could-resilience-guide-drug-discovery-416278
Commenti
Posta un commento