Cellule con nucleo gigante collegate al cancro in fase iniziale ed alla resistenza alla ferroptosi / Giant-Nucleus Cells Linked to Early-Stage Cancer and Ferroptosis Resistance

Cellule con nucleo gigante collegate al cancro in fase iniziale ed alla resistenza alla ferroptosi / Giant-Nucleus Cells Linked to Early-Stage Cancer and Ferroptosis Resistance

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Tumore del rene: Immagine microscopica di carcinoma a cellule chiare, il tipo più comune di carcinoma a cellule renali, caratterizzato da schiarimento citoplasmatico e da una rete di piccoli vasi sanguigni ramificati. /  Kidney cancer: Microscopic image of clear cell carcinoma, the most common type of renal cell carcinoma characterized by cytoplasmic clearing and a pattern of small branching blood vessels.

Secondo un gruppo di ricerca dell'Università di Nagoya, la risposta delle cellule con nucleo gigante al ferro potrebbe essere un segnale premonitore di un cancro altrimenti non rilevabile. Lo studio condotto da questo gruppo sul cancro renale nei ratti suggerisce che le cellule con nucleo gigante che sopravvivono al danno indotto dal ferro potrebbero costituire la base del cancro in fase iniziale. Sebbene questo studio sia stato condotto solo su cellule renali, il gruppo ritiene che questa scoperta possa essere applicata anche ad altri tipi di cancro. 

Il gruppo ipotizza che queste cellule, facilmente identificabili al microscopio, possano essere validi biomarcatori del cancro. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Redox Biology e l'autore principale è Shinya Toyokuni, MD, PhD, professore emerito presso la Facoltà di Medicina dell'Università di Nagoya.

"L'associazione tra la morfologia nucleare anomala ed i programmi molecolari identificati nel nostro modello di rene di ratto è stata rilevata anche nel tessuto epiteliale del seno umano, a supporto dell'idea che uno stato cariomegalico associato a BRCA1 potrebbe non essere limitato al rene", ha dichiarato Toyokuni a Inside Precision Medicine .

Lo studio ha utilizzato due gruppi: ratti di tipo selvatico e ratti con una singola mutazione del gene BRCA1 . Ai ratti è stato somministrato nitrilotriacetato ferrico, un composto di ferro cancerogeno che causa danni renali. Il gruppo ha quindi esaminato campioni di tessuto renale prelevati dai ratti in diversi momenti. L'analisi morfologica ha incluso sette pazienti portatori di mutazioni germinali del gene BRCA1 e 15 non portatori. In totale, sono stati esaminati 7.662 nuclei di cellule epiteliali duttali: 2.141 nuclei provenienti da portatori di mutazioni del gene BRCA1 e 5.521 da non portatori.

Attraverso ulteriori analisi di microscopia elettronica e misurazioni della respirazione cellulare, il gruppo ha confermato che le cellule dei ratti con mutazione del gene BRCA1 presentavano un rimodellamento mitocondriale, che causava un'alterazione della gestione del ferro e della funzione respiratoria.

I ricercatori hanno anche analizzato i dati del TCGA-KIRC, un ampio database pubblico di pazienti affetti da tumore al rene. Hanno scoperto che i pazienti i cui tumori presentavano profili genetici simili a quelli delle cellule a nucleo gigante predisposte al cancro avevano tempi di sopravvivenza più brevi, mentre quelli con profili simili a quelli delle cellule a nucleo gigante più sane avevano esiti migliori. Questi risultati suggeriscono che non tutte le cellule a nucleo gigante comportano lo stesso rischio.

In un piccolo studio pilota, i ricercatori hanno anche osservato caratteristiche nucleari anomale simili nel tessuto mammario di sette individui con mutazioni ereditarie del gene BRCA1, rispetto a 15 individui senza la mutazione.

"Utilizzando la trascrittomica spaziale, abbiamo classificato per la prima volta le cellule con nucleo gigante in sei tipologie e ne abbiamo descritto in dettaglio le caratteristiche legate al cancro", ha affermato Toyokuni. "Confrontando queste caratteristiche con i dati umani, abbiamo scoperto che queste tipologie cellulari potrebbero aiutare a prevedere l'esito clinico dei pazienti."

ENGLISH

Giant-nucleus cells’ response to iron could be a harbinger of otherwise undetectable cancer, according to a research team at Nagoya University. This team’s study of kidney cancer in rats suggests giant-nucleus cells that survive iron-induced damage may form the foundation of early-stage cancer. While this study was only in kidney cells, the team sees this finding possibly applying to other cancers as well. 

The team proposes these cells, which are easy to identify under a microscope, could be good biomarkers of cancer. The study was published in the journal Redox Biology, and the lead author is Shinya Toyokuni, MD, PhD, professor emeritus at Nagoya University Graduate School of Medicine.

“The association between abnormal nuclear morphology and the molecular programs identified in our rat kidney model was also detectable in human breast epithelial tissue, supporting the idea that a BRCA1-associated karyomegalic state may not be restricted to the kidney,” Toyokuni told Inside Precision Medicine.

The study used two groups: Wild-type rats and some with a single mutated BRCA1 gene. The rats were administered ferric nitrilotriacetate, a carcinogenic iron compound that causes kidney damage. The team then examined kidney tissue samples from them across various time points. The morphological analysis included seven patients carrying germline BRCA1 mutations and 15 non-carriers. In total, they examined 7,662 ductal epithelial nuclei: 2,141 nuclei from BRCA1 mutation carriers and 5,521 from non-carriers.

“The association between abnormal nuclear morphology and the molecular programs identified in our rat kidney model was also detectable in human breast epithelial tissue, supporting the idea that a BRCA1-associated karyomegalic state may not be restricted to the kidney,” Toyokuni told Inside Precision Medicine.

The study used two groups: Wild-type rats and some with a single mutated BRCA1 gene. The rats were administered ferric nitrilotriacetate, a carcinogenic iron compound that causes kidney damage. The team then examined kidney tissue samples from them across various time points. The morphological analysis included seven patients carrying germline BRCA1 mutations and 15 non-carriers. In total, they examined 7,662 ductal epithelial nuclei: 2,141 nuclei from BRCA1 mutation carriers and 5,521 from non-carriers.

Through analysis of gene activity and nuclear morphology, the researchers classified giant-nucleus cells into six types. One type showed extremely large nuclei and signs of stress-induced growth arrest, consistent with profiles from previous studies. Another showed increased cancer-related gene activity and elongated nuclei, pointing to a potential precancerous state.

Through additional electron microscopy and cellular respiration measurements, the team confirmed that cells from BRCA1-mutant rats exhibited mitochondrial remodeling, which led to impaired iron handling and respiratory function.

The researchers also analyzed data from the TCGA-KIRC, a large public database of kidney cancer patients. They found that patients whose tumors shared gene patterns with cancer-prone giant-nucleus cells had shorter survival times, while those with patterns seen in healthier giant-nucleus cells had better outcomes. These results suggest that not all giant-nucleus cells carry the same risk.

In a small pilot study, the researchers also observed similar abnormal nuclear features in breast tissue from seven individuals with inherited BRCA1 mutations, compared to 15 without the mutation.

“Using spatial transcriptomics, we categorized giant-nucleus cells into six types for the first time and detailed their cancer-linked traits,” Toyokuni said. “By comparing these features with human data, we found that these cell types could help predict patient outcomes.”

Outstanding questions are: how do giant-nucleus cells develop into tumor cells, whether suppressing mitochondrial changes or ferroptosis resistance can prevent cancer, and whether nuclear shape and gene patterns can help diagnose or predict kidney cancer in larger patient groups.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/giant-nucleus-cells-linked-to-early-stage-cancer-and-ferroptosis-resistance/