EFHD1 emerge come potenziale bersaglio terapeutico per il danno epatico da MASH / EFHD1 Emerges as Potential Therapeutic Target for MASH Liver Injury

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Perché l'accumulo di grasso provoca gravi danni al fegato in alcune persone ma non in altre? Una nuova ricerca indica un percorso cellulare che potrebbe aiutare a determinare quando lo stress metabolico progredisce fino ad infiammazione e fibrosi, e suggerisce un modo per intervenire senza colpire direttamente il grasso epatico.

I ricercatori dell'Università dello Utah hanno identificato la proteina EF-Hand Domain Family Member D1 (EFHD1) come fattore determinante del danno agli epatociti nella steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH). L'inibizione di EFHD1 ha ridotto i parametri di infiammazione e fibrosi epatica di circa il 30-60% in modelli murini ed organoidi epatici umani.

I risultati, pubblicati sul Journal of Clinical Investigation, sono emersi da un indizio interessante proveniente dalla genetica umana. Le varianti che interessano il gene EFHD1 sono state ripetutamente associate a livelli elevati di enzimi epatici, che segnalano un danno al fegato, ma non a un aumento del grasso epatico. Ciò suggeriva che EFHD1 potesse contribuire a spiegare cosa accade dopo l'accumulo di grasso e perché alcuni fegati grassi subiscono danni maggiori.

I ricercatori hanno ricondotto l'effetto alla relazione tra due strutture cruciali all'interno delle cellule epatiche: i mitocondri, che producono energia cellulare, ed il reticolo endoplasmatico (RE), che svolge funzioni quali la produzione di proteine ​​e la segnalazione del calcio.

EFHD1 agisce come regolatore calcio-dipendente dei siti di contatto tra il reticolo endoplasmatico ed i mitocondri. In condizioni normali, queste connessioni facilitano la comunicazione tra gli organelli. Durante lo stress metabolico, tuttavia, i livelli di EFHD1 aumentano ed i contatti persistono troppo a lungo.

Le conseguenze si propagarono a cascata in tutta la cellula. Un contatto eccessivo tra reticolo endoplasmatico e mitocondri favorì la frammentazione mitocondriale, consentendo infine all'RNA a doppio filamento mitocondriale di fuoriuscire nel citoplasma.

Quell'RNA posizionato in modo errato ha innescato una risposta inaspettata. Poiché l'RNA a doppio filamento nel citoplasma può segnalare un'infezione virale, le cellule epatiche hanno attivato la PKR e una risposta integrata allo stress di tipo antivirale. Tuttavia, invece di proteggere le cellule dal virus, questa risposta ha contribuito al danno degli epatociti.

Le evidenze genetiche umane hanno rafforzato il nesso. La randomizzazione mendeliana ha supportato una potenziale relazione causale tra PKR e danno epatico, con l'associazione più forte osservata nelle malattie epatiche croniche non infettive.

Le implicazioni terapeutiche potrebbero essere particolarmente importanti. La riduzione o l'eliminazione di EFHD1 ha protetto gli epatociti senza alterare sostanzialmente il bilancio energetico generale od il grasso epatico, suggerendo che questa via metabolica potrebbe rappresentare un modo per contrastare i danni causati dallo stress metabolico piuttosto che l'accumulo di grasso in sé.

I ricercatori stanno ora lavorando allo sviluppo di approcci che riducano l'attività di EFHD1. Se la strategia si rivelasse efficace anche negli esseri umani, colpire EFHD1 potrebbe in futuro integrare i trattamenti mirati ai fattori metabolici che causano la MASH, intervenendo su una parte diversa del processo patologico: il meccanismo cellulare che trasforma lo stress metabolico in danno epatico.

ENGLISH

Why does fat accumulation lead to serious liver damage in some people but not others? New research points to a cellular pathway that may help determine when metabolic stress progresses to inflammation and fibrosis—and suggests a way to intervene without directly targeting liver fat.

Researchers at the University of Utah identified EF-Hand Domain Family Member D1 (EFHD1) as a driver of hepatocyte injury in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). Inhibiting EFHD1 reduced measures of liver inflammation and fibrosis by roughly 30% to 60% across mouse models and human liver organoids.

The findings, published in the Journal of Clinical Investigation, grew out of an intriguing clue from human genetics. Variants affecting EFHD1 have repeatedly been associated with elevated liver enzymes, which signal liver injury, but not with increased liver fat. That suggested EFHD1 might help explain what happens after fat accumulates—and why some fatty livers sustain greater damage.

The researchers traced the effect to the relationship between two critical structures inside liver cells: mitochondria, which produce cellular energy, and the endoplasmic reticulum (ER), which has roles that include protein production and calcium signaling.

EFHD1 acts as a calcium-dependent regulator of contact sites between the ER and mitochondria. Under normal conditions, these connections facilitate communication between the organelles. During metabolic stress, however, EFHD1 levels rose and the contacts persisted too long.

The consequences cascaded through the cell. Excessive ER-mitochondrial contact promoted mitochondrial fragmentation, eventually allowing mitochondrial double-stranded RNA to leak into the cytoplasm.

That misplaced RNA set off an unexpected response. Because double-stranded RNA in the cytoplasm can signal viral infection, liver cells activated PKR and an antiviral-like integrated stress response. Instead of protecting the cells from a virus, however, the response contributed to hepatocyte injury.

Human genetic evidence strengthened the connection. Mendelian randomization supported a potential causal relationship between PKR and liver injury, with the strongest association seen in noninfectious chronic liver disease.

The therapeutic implications may be particularly important. Reducing or eliminating EFHD1 protected hepatocytes without substantially altering overall energy balance or liver fat, suggesting that the pathway could provide a way to target the damage caused by metabolic stress rather than fat accumulation itself.

The researchers are now working to develop approaches that reduce EFHD1 activity. If the strategy translates to humans, targeting EFHD1 could eventually complement treatments aimed at the metabolic drivers of MASH by attacking a different part of the disease process: the cellular machinery that turns metabolic stress into liver injury.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/efhd1-emerges-as-potential-therapeutic-target-for-mash-liver-injury/?_hsenc=p2ANqtz-_ln3bTDtBrVcz4CNxPUUgdImRwWHZcyziBxRi6oQ6d_k5dYHoGhMxdGYdh9_O-HmoCrJgiQDZ-MFe4QsUab32IfcJ8AwlDmX2Pfezfrh8ttkpZSeQ&_hsmi=437116787