I tumori della prostata dirottano il metabolismo degli amminoacidi per resistere alla terapia ormonale. / Prostate Tumors Hijack Amino Acid Metabolism To Resist Hormone Therapy

 I tumori della prostata dirottano il metabolismo degli amminoacidi per resistere alla terapia ormonale. / Prostate Tumors Hijack Amino Acid Metabolism To Resist Hormone Therapy

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Le cellule del cancro alla prostata sfruttano il metabolismo degli amminoacidi per mantenere la produzione di colesterolo quando la segnalazione ormonale è bloccata.

I tumori alla prostata spesso sviluppano resistenza alle terapie ormonali, ma i precisi percorsi di segnalazione metabolica coinvolti ed il modo in cui le cellule tumorali li eludono rimangono ancora poco chiari. 

In un nuovo studio, i ricercatori del Weill Cornell Medicine hanno illustrato come i tumori della prostata dirottano il metabolismo degli amminoacidi per diventare più aggressivi e resistenti alle terapie ormonali. Il lavoro è stato recentemente pubblicato su Nature Metabolism.

La riprogrammazione metabolica è una caratteristica distintiva della progressione del cancro alla prostata. 

Il cancro alla prostata è il secondo tumore più frequentemente diagnosticato negli uomini ed è una delle principali cause di morte per tumore. 

È un processo guidato dalla segnalazione del recettore degli androgeni e le terapie ormonali che agiscono su tale recettore, come l'enzalutamide, vengono utilizzate insieme alla radioterapia per il trattamento del cancro. Tuttavia, si sviluppa frequentemente resistenza alle terapie mirate al recettore degli androgeni, facilitando la progressione verso uno stadio letale della malattia. 

Insieme alla segnalazione androgenica, il riprogrammazione metabolica favorisce la progressione e la metastasi del cancro alla prostata. In particolare, l'aumento della sintesi, dell'accumulo e del metabolismo dei lipidi è associato alla progressione del cancro ed alla resistenza alla terapia. 

"Il metabolismo fa molto più che fornire energia e componenti di base: genera anche segnali che possono modificare il comportamento delle cellule", ha affermato il dottor Zhongchi Li, autore principale del nuovo studio e docente di farmacologia presso la Weill Cornell University. 

L'eccesso di colesterolo può alimentare la steroidogenesi e mantenere la segnalazione del recettore degli androgeni, amplificando ulteriormente la sintesi lipidica e favorendo la sopravvivenza delle cellule tumorali. 

Nelle cellule normali, il colesterolo è regolato dalla proteina 2 legante l'elemento regolatore degli steroli (SREBP2); quando i livelli di colesterolo sono elevati, la scissione di SREBP2 e la conseguente attivazione dei geni coinvolti nella biosintesi e nell'assorbimento del colesterolo vengono soppresse da un meccanismo di feedback negativo. 

Nelle cellule tumorali, la richiesta di colesterolo è elevata, soprattutto quando sono sottoposte a stress terapeutico. Pertanto, queste cellule devono superare questo meccanismo di feedback negativo per soddisfare il proprio fabbisogno di colesterolo. I meccanismi alla base di questo "dirottamento" regolatorio sono rimasti un mistero, fino ad ora. 

Alterazione del metabolismo degli amminoacidi 

Durante il normale metabolismo energetico, gli amminoacidi isoleucina e valina producono propionil-CoA (P-CoA) durante la loro degradazione.  

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto che nelle cellule del cancro alla prostata, il P-CoA può attivare SREBP2, promuovendo l'espressione dei geni della biosintesi del colesterolo. 

Il P-CoA promuove la propionilazione di SREBP2, aumentandone la stabilità. Poiché questa via metabolica è indipendente dal normale meccanismo di attivazione ed inibizione di SREBP2, il P-CoA permette a SREBP2 di rimanere attivo in condizioni in cui il feedback negativo solitamente sopprimerebbe la produzione di colesterolo. Ciò consente alle cellule tumorali di adattarsi per soddisfare il loro fabbisogno di colesterolo e continuare a crescere, anche sotto stress terapeutico, conferendo resistenza ai farmaci che agiscono sugli androgeni. 

Nei modelli di cancro alla prostata privi di androgeni, i ricercatori hanno scoperto che i livelli di P-CoA aumentavano. Ciò indica che le cellule tumorali potrebbero innescare l'attivazione della sintesi di colesterolo mediata dal P-CoA come strategia di sopravvivenza in risposta al trattamento. 

"Il nostro studio svela un modo inaspettato in cui le cellule del cancro alla prostata possono adattarsi quando la segnalazione ormonale viene bloccata", ha affermato l'autore senior, il dottor John Blenis , professore di ricerca sul cancro e titolare della cattedra Anna-Maria e Stephen Kellen presso la Weill Cornell University. "Ciò solleva la possibilità che la disponibilità di determinati amminoacidi, sia attraverso la dieta che tramite un metabolismo alterato, possa influenzare la progressione dei tumori e la loro risposta alla terapia". 

Verso nuove terapie 

I ricercatori hanno identificato che l'isoleucina e la valina, presenti negli alimenti ricchi di proteine, sono la principale fonte di P-CoA nelle cellule del cancro alla prostata. Pertanto, interventi dietetici volti a limitare questi aminoacidi potrebbero limitare la crescita del tumore e prevenire le metastasi, come dimostrato dagli autori dello studio in modelli di xenotrapianto.  

"Se futuri studi clinici dimostreranno che la riduzione di valina e isoleucina nella dieta di un paziente è sicura ed efficace, la combinazione di questo approccio con l'enzalutamide potrebbe migliorare la risposta al trattamento", ha affermato Blenis. "Inoltre, i farmaci che inibiscono gli enzimi chiave necessari per convertire isoleucina e valina in propionil-CoA potrebbero contribuire a limitare la resistenza alle terapie che agiscono sul recettore degli androgeni." 

Oltre ad identificare che il P-CoA media la produzione di colesterolo tramite propionilazione, i ricercatori hanno anche individuato gli enzimi coinvolti, aprendo nuove prospettive per la scoperta di farmaci mirati. 

"Dato che questo percorso collega nutrienti, colesterolo e segnalazione ormonale, ci offre diversi punti in cui potremmo intervenire", ha aggiunto Blenis. "L'obiettivo a lungo termine è determinare se i farmaci o strategie dietetiche attentamente controllate possano migliorare l'efficacia dei trattamenti esistenti." 

ENGLISH

Prostate cancer cells exploit amino acid metabolism to maintain cholesterol production when hormone signaling is blocked.

Prostate cancers frequently become resistant to hormone therapies, but the exact metabolic signaling pathways involved, and how cancer cells override them, remain poorly understood. 

In a new study, researchers at Weill Cornell Medicine have illustrated how prostate tumors hijack amino acid metabolism to become more aggressive and resistant to hormone therapies. The work was recently published in Nature Metabolism.

Metabolic reprogramming is a hallmark of prostate cancer progression 

Prostate cancer is the second most commonly diagnosed cancer in men, and is a major cause of cancer-related deaths. 

It is driven by androgen receptor signaling, and hormone therapies that target the androgen receptor, such as enzalutamide, are used alongside radiation therapy for cancer treatment. However, resistance to androgen receptor-targeted therapies frequently develops, facilitating advancement to a lethal stage of the disease. 

Alongside androgen signaling, metabolic reprogramming supports prostate cancer progression and metastasis. In particular, increased lipid synthesis, storage, and metabolism are associated with cancer progression and therapy resistance. 

“Metabolism does much more than supply energy and building blocks—it also generates signals that can change how cells behave,” said Dr. Zhongchi Li, the lead author of the new study and an instructor of pharmacology at Weill Cornell University. 

Excess cholesterol can fuel steroidogenesis and maintain androgen receptor signaling, thereby further amplifying lipid synthesis and supporting tumor cell survival. 

In normal cells, cholesterol is regulated by sterol regulatory element-binding protein 2 (SREBP2); when cholesterol levels are high, SREBP2 cleavage and subsequent activation of cholesterol biosynthesis and uptake genes are suppressed by negative feedback. 

In tumor cells, cholesterol demand is high, particularly when they are under therapeutic stress. Therefore, they must override this negative feedback loop to meet the cell's need for cholesterol. The mechanisms behind this regulatory hijacking have remained a mystery, until now. 

Disrupted amino acid metabolism 

During normal energy metabolism, the amino acids isoleucine and valine produce propionyl-CoA (P-CoA) as they break down.  

In the new study, the researchers found that in prostate cancer cells, P-CoA can activate SREBP2, promoting the expression of cholesterol biosynthesis genes. 

P-CoA promotes the propionylation of SREBP2, which increases its stability. As this pathway is independent of SREBP2's usual activation and inhibition mechanism, P-CoA enables SREBP2 to remain active in conditions where negative feedback would usually suppress cholesterol production. This allows cancer cells to adapt to meet their demand for cholesterol and continue growing, even under therapeutic stress, conferring resistance to androgen-targeting drugs. 

In models of prostate cancer deprived of androgens, the researchers found that levels of P-CoA rose. This indicates that tumor cells might trigger the P-CoA-mediated activation of cholesterol synthesis as a survival strategy in response to treatment. 

“Our study uncovers an unexpected way prostate cancer cells can adapt when hormone signaling is blocked,” said senior author Dr. John Blenis, the Anna-Maria and Stephen Kellen Professor in Cancer Research and professor of pharmacology at Weill Cornell. “It raises the possibility that the availability of certain amino acids, whether from diet or altered metabolism, may affect how tumors progress and respond to therapy.” 

Towards new treatments 

The researchers identified that isoleucine and valine, which are present in protein-rich foods, are the primary source of P-CoA in prostate cancer cells. As such, dietary interventions designed to restrict these amino acids might limit tumor growth and prevent metastasis, which the study authors illustrated in xenograft models.  

“If future clinical studies show that reducing valine and isoleucine in a patient’s diet is safe and effective, combining this approach with enzalutamide might improve the response to treatment,” Blenis said. “In addition, drugs that inhibit key enzymes required to convert isoleucine and valine into propionyl-CoA could aid in limiting resistance to androgen receptor targeting therapies.” 

In addition to identifying that P-CoA mediates cholesterol production by propionylation, the researchers also pinpointed the enzymes involved, opening more avenues for target-based drug discovery. 

“Because this pathway connects nutrients, cholesterol, and hormone signaling, it gives us several points where we may be able to intervene,” Blenis added. “The long-term goal is to determine whether drugs or carefully controlled dietary strategies can make existing treatments work better.” 

Da:

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