I tumori utilizzano proteine ​​antiossidanti per disattivare le cellule T che combattono il cancro. / Tumors Use Antioxidant Protein to Disarm Cancer-Fighting T Cells

 I tumori utilizzano proteine ​​antiossidanti per disattivare le cellule T che combattono il cancro. / Tumors Use Antioxidant Protein to Disarm Cancer-Fighting T Cells

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Le specie reattive dell'ossigeno sono solitamente considerate le principali responsabili del cancro, capaci di danneggiare il DNA e promuovere la crescita tumorale. Tuttavia, nuove ricerche dimostrano che le cellule T, deputate alla lotta contro il cancro, necessitano di piccole quantità di queste molecole, e che i tumori potrebbero sfruttare tale dipendenza per proteggersi dall'attacco del sistema immunitario.

Ricercatori dell'Università di Cambridge e dell'Oregon Health & Science University hanno scoperto che le cellule tumorali rilasciano nell'ambiente circostante un enzima antiossidante chiamato perossiredossina 1 (PRDX1). Qui, la PRDX1 rimuove le specie reattive dell'ossigeno (ROS) di cui le cellule T hanno bisogno per la segnalazione necessaria alla loro completa attivazione.

I risultati, pubblicati su Science, rivelano quello che i ricercatori descrivono come un "punto di controllo redox" finora sconosciuto nell'immunità antitumorale e suggeriscono una potenziale strategia per rendere i tumori resistenti più responsivi all'immunoterapia.

Le specie reattive dell'ossigeno (ROS), tra cui il perossido di idrogeno, sono da tempo associate a danni al DNA, instabilità genomica e segnali che promuovono il cancro. Tale connessione ha contribuito ad alimentare l'interesse per gli antiossidanti come possibile strumento di prevenzione o trattamento del cancro. Tuttavia, ampi studi clinici non sono generalmente riusciti a dimostrare un beneficio derivante dagli integratori antiossidanti ed, in alcuni casi, hanno addirittura riscontrato esiti oncologici peggiori.

Una possibile spiegazione è che le specie reattive dell'ossigeno (ROS) abbiano un altro ruolo, più benefico.

Le cellule T utilizzano le specie reattive dell'ossigeno (ROS) come parte della segnalazione molecolare che attiva le loro funzioni antitumorali. I ricercatori hanno scoperto che i tumori possono interferire con questo processo creando un ambiente ricco di antiossidanti intorno a sé.

"In questo studio, dimostriamo che le cellule tumorali rilasciano enzimi antiossidanti nell'interstizio tumorale, creando un ambiente extracellulare antiossidante che sopprime l'attivazione delle cellule T", scrivono gli autori.

Analizzando il fluido interstiziale tumorale, ovvero il liquido che circonda le cellule all'interno di un tumore, i ricercatori hanno riscontrato una potente attività antiossidante ed alti livelli di PRDX1. L'aggiunta di PRDX1 extracellulare alle cellule T ha ridotto i loro livelli di ROS ed interrotto la segnalazione del recettore delle cellule T, indebolendo la loro capacità di innescare una risposta immunitaria.

Il gruppo ha quindi eliminato geneticamente il gene Prdx1 dalle cellule tumorali. In assenza di PRDX1 derivato dal tumore, le cellule T sono diventate più attive e l'immunità antitumorale è aumentata. È importante sottolineare che l'eliminazione di PRDX1 ha anche reso i tumori più responsivi all'immunoterapia nei modelli sperimentali.

I ricercatori hanno trovato un altro indizio che suggerisce un ruolo di PRDX1 nell'evasione immunitaria: le cellule tumorali aumentano l'espressione di Prdx1 durante l'immunoediting, il processo evolutivo attraverso il quale la pressione immunitaria favorisce le cellule tumorali meglio equipaggiate per sopravvivere all'attacco immunitario.

Le analisi di linee cellulari tumorali umane, di migliaia di tumori umani e di fluidi prelevati da tumori di pazienti hanno suggerito che lo stesso meccanismo potrebbe essere attivo anche negli esseri umani.

I risultati suggeriscono la possibilità che il blocco di PRDX1, od il ripristino della segnalazione ROS nelle cellule T, possa contribuire a superare la resistenza all'immunoterapia.

Per ora, questa possibilità rimane in fase preclinica. Tuttavia, lo studio complica la visione tradizionale delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) come puramente dannose nel cancro: nel microambiente tumorale, la rimozione di un numero eccessivo di queste molecole potrebbe favorire le cellule cancerose anziché danneggiarle.

ENGLISH

Reactive oxygen species are usually cast as the villains in cancer, capable of damaging DNA and promoting tumor growth. But new research shows that cancer-fighting T cells need small amounts of these molecules—and tumors may exploit that dependence to protect themselves from immune attack.

Researchers from the University of Cambridge and Oregon Health & Science University found that cancer cells release an antioxidant enzyme called peroxiredoxin 1 (PRDX1) into their surroundings. There, PRDX1 removes reactive oxygen species (ROS) that T cells rely on for the signaling needed to become fully activated.

The findings, published in Science, reveal what the researchers describe as a previously unrecognized “redox checkpoint” in antitumor immunity and suggest a potential strategy for making resistant tumors more responsive to immunotherapy.

ROS, which include hydrogen peroxide, have long been associated with DNA damage, genomic instability, and cancer-promoting signaling. That connection helped fuel interest in antioxidants as a way to prevent or treat cancer. Yet large clinical trials have generally failed to show a benefit from antioxidant supplements and, in some cases, have found worse cancer outcomes.

One explanation may be that ROS have another, more beneficial role.

T cells use ROS as part of the molecular signaling that switches on their cancer-killing functions. The researchers discovered that tumors can interfere with that process by creating an antioxidant-rich environment around themselves.

“Here, we show that cancer cells release antioxidant enzymes into the tumor interstitium, creating an antioxidant extracellular environment that is suppressive of T cell activation,” the authors write.

When the researchers analyzed tumor interstitial fluid—the liquid surrounding cells within a tumor—they found potent antioxidant activity and high levels of PRDX1. Adding extracellular PRDX1 to T cells reduced their ROS levels and disrupted T-cell receptor signaling, weakening their ability to mount an immune response.

The team then genetically deleted Prdx1 from cancer cells. Without tumor-derived PRDX1, T cells became more active and antitumor immunity increased. Importantly, eliminating PRDX1 also made tumors more responsive to immunotherapy in experimental models.

The researchers found another clue that PRDX1 plays a role in immune escape: cancer cells increased Prdx1 expression during immunoediting, the evolutionary process through which immune pressure favors tumor cells better equipped to survive immune attack.

Analyses of human cancer cell lines, thousands of human tumors and fluid collected from patient tumors suggested the same mechanism may operate in people.

The findings raise the possibility that blocking PRDX1—or otherwise restoring ROS signaling in T cells—could help overcome immunotherapy resistance.

For now, that possibility remains preclinical. But the study complicates the traditional view of ROS as purely harmful in cancer: in the tumor microenvironment, removing too many of these molecules may help cancer cells rather than hurt them.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/tumors-use-antioxidant-protein-to-disarm-cancer-fighting-t-cells/?_hsenc=p2ANqtz-8Vbxdx0SWCVbGFJ16q1IXnqjN6V6y3L2sBCeK80I63WznjXi6T0wqb53CyuN3udXn677LE4n4oJiUi-cyvjQpvQTsrcsE44d_tcW-UKlfJWqUKIEY&_hsmi=437939256