Il nuovo trattamento approvato per il cancro al pancreas è considerato un "primo passo fondamentale" verso la trasformazione delle cure. / Newly Approved Pancreatic Cancer Treatment Seen as ‘Critical First Step’ Toward Transforming Care

Il nuovo trattamento approvato per il cancro al pancreas è considerato un "primo passo fondamentale" verso la trasformazione delle cure. / Newly Approved Pancreatic Cancer Treatment Seen as ‘Critical First Step’ Toward Transforming Care

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Secondo Brian Wolpin, ricercatore coinvolto negli studi clinici, gli inibitori di KRAS stanno suscitando grandi speranze.

Il mese scorso, la Food and Drug Administration ha approvato un nuovo farmaco per il cancro al pancreas in stadio avanzato, uno dei tumori più letali, offrendo una nuova speranza ai pazienti le cui opzioni terapeutiche erano state gravemente limitate.

In uno studio clinico, il farmaco daraxonrasib ha raddoppiato il tempo di sopravvivenza dei pazienti con carcinoma pancreatico metastatico precedentemente trattato, portandolo ad una mediana di 13,2 mesi, rispetto ai 6,7 mesi di coloro che hanno ricevuto la chemioterapia standard.

Secondo il National Cancer Institute, negli Stati Uniti nel 2026 a più di 67.000 persone verrà diagnosticato un tumore al pancreas e quasi 57.000 ne moriranno. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni è del 13,7%.

Brian Wolpin, professore di medicina presso la Harvard Medical School e titolare della cattedra Robert T. e Judith B. Hale per il cancro al pancreas presso il Dana-Farber Cancer Institute, ha guidato lo studio globale di fase 3 sul daraxonrasib, denominato RASolute 302, e ne ha presentato i risultati a maggio in occasione del congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology.

Il farmaco, sviluppato dalla Revolution Medicines, con sede in California, si lega ed inibisce un enzima mutato, il KRAS, che alimenta la crescita delle cellule tumorali del pancreas. Il KRAS ed altre proteine ​​RAS erano state a lungo considerate "non trattabili farmacologicamente" a causa della loro superficie liscia, ma negli ultimi anni gli scienziati sono riusciti a superare questo ostacolo, anche grazie alle scoperte fondamentali del laboratorio del chimico di Harvard Gregory Verdine.

In una conversazione con l' Harvard Gazette, Wolpin ha affermato che questa scoperta ha il potenziale per trasformare la cura del cancro al pancreas entro un decennio, cambiando la narrazione su una malattia che fino ad ora si è dimostrata estremamente difficile da trattare.

A che punto hai capito che daraxonrasib era qualcosa di speciale?

Wolpin: I dati preclinici sono stati molto incoraggianti, con evidenze di una sostanziale attività antitumorale del farmaco in laboratorio. Tuttavia, l'efficacia in laboratorio non garantisce il successo quando un farmaco viene somministrato ai pazienti.

Dal punto di vista clinico, la prima volta che è apparso chiaro che questo approccio sarebbe stato diverso dagli altri che avevamo testato è stata in un gruppo iniziale di pazienti trattati nell'ambito della sperimentazione clinica di fase 1, progettata principalmente per valutare la sicurezza di daraxonrasib ed identificare il dosaggio appropriato per procedere a studi più ampi.

Abbiamo iniziato ad osservare pazienti che, con un dosaggio relativamente basso, presentavano una risoluzione del dolore addominale entro poche settimane dall'inizio del trattamento. Il cancro al pancreas causa un dolore addominale considerevole e, se il dolore di un paziente scompare, è molto spesso indice di una riduzione del tumore. Quando abbiamo riscontrato questi miglioramenti sintomatici con daraxonrasib, abbiamo pensato: "Sta succedendo qualcosa". Le successive TAC di controllo hanno mostrato una riduzione del carico tumorale in questi pazienti.

Quando abbiamo visto i pazienti rispondere bene durante lo studio di fase 1 e poi nella fase 2, abbiamo avuto la sensazione clinica che questo fosse davvero diverso da ciò che avevamo osservato nei precedenti studi clinici. Sfortunatamente, abbiamo avuto molti studi che non hanno avuto successo nel cancro al pancreas, quindi abbiamo dei termini di paragone quando un farmaco non funziona sui pazienti.

Questo studio ha fornito la combinazione di risultati che speravamo di ottenere, con una maggiore durata della vita ed una migliore qualità della vita per il daraxonrasib rispetto alla chemioterapia. Il daraxonrasib è una pillola che i pazienti assumono una volta al giorno, quindi non devono rimanere seduti nella sala infusioni per cinque ore per ricevere le infusioni. Non necessitano di una pompa per la chemioterapia o di un accesso venoso centrale con un port-a-cath, e gli effetti collaterali sono generalmente inferiori a quelli che si osservano con la chemioterapia.

È importante aiutare le persone a vivere più a lungo, ma sarebbe altrettanto importante che vivessero bene, con una migliore qualità della vita.

Come ti sei sentito quando hai saputo dell'approvazione della FDA?

Innanzitutto, sono entusiasta per i pazienti, sapendo che presto sarà disponibile una nuova opzione terapeutica su larga scala. Era da tempo che la aspettavamo.

In secondo luogo, è stata una conferma del fatto che una scienza rigorosa e diligente può portare progressi ai pazienti anche per i tipi di cancro più difficili. L'approvazione è stata il culmine di molti anni di lavoro da parte dell'intero settore, del nostro team al Dana-Farber e di Revolution Medicines.

È stato anche un sollievo assistere a questo risultato, dato il notevole pessimismo diffuso riguardo alla possibilità che nuovi farmaci potessero affermarsi e dimostrare benefici in questa malattia. Vedere ciò accadere è stato estremamente gratificante e spero che possa cambiare la convinzione che il cancro al pancreas sia troppo difficile da trattare con i nuovi farmaci.

Perché ha scelto di specializzarsi nel cancro al pancreas?

Poco più di 20 anni fa, mentre iniziavo la mia specializzazione in oncologia al Dana-Farber, ho visto diversi pazienti con cancro al pancreas metastatico che morivano entro tre mesi circa. Inizialmente pensai che si trattasse di un'anomalia. Tuttavia, la rapida progressione del tumore e la breve sopravvivenza erano più la norma che l'anomalia per i pazienti con cancro al pancreas avanzato e che avevano già ricevuto chemioterapia. 

Esiste la possibilità di ottenere risultati più significativi nei pazienti a cui viene diagnosticato per la prima volta un tumore al pancreas?

Sì. I primi dati suggeriscono che l'utilizzo di daraxonrasib nelle fasi iniziali del trattamento di un paziente potrebbe essere più efficace rispetto alla somministrazione successiva alla chemioterapia. Sono attualmente in corso studi clinici di fase 3 per valutare formalmente questa ipotesi.

Si percepisce un nuovo senso di speranza nella comunità dei pazienti?

Ne sono assolutamente convinto. Oggi c'è più speranza perché questo farmaco funziona meglio di qualsiasi altro farmaco che abbiamo avuto in precedenza ed agisce sulla mutazione responsabile della malattia, presente in quasi tutti i tumori al pancreas.

Questo è un primo passo fondamentale che aprirà la strada ad un gran numero di nuovi approcci per il trattamento della malattia. Sono convinto che tra cinque anni, e certamente tra dieci, non riconosceremo più i metodi che utilizzavamo prima per curare il cancro al pancreas. Il trattamento sarà sostanzialmente diverso grazie ai progressi che arriveranno. Questo ha aperto la strada.

ENGLISH

KRAS inhibitors are raising hopes, says clinical trial investigator Brian Wolpin

Last month, the Food and Drug Administration approved a new drug for advanced pancreatic cancer, one of the deadliest cancers, providing new hope to patients whose treatment options have been severely limited.

In a clinical trial, the drug, daraxonrasib, doubled survival time for patients with previously treated metastatic pancreatic cancer to a median of 13.2 months, compared to 6.7 months for those who received the chemotherapy standard of care.

According to the National Cancer Institute, more than 67,000 people will be diagnosed with pancreatic cancer in the United States in 2026, and almost 57,000 will die from it. The five-year survival rate is 13.7 percent.

Brian Wolpin, HMS professor of medicine and the Robert T. and Judith B. Hale Chair in Pancreatic Cancer at Dana-Farber Cancer Institute, led the global phase 3 daraxonrasib trial, called RASolute 302, and presented the results in May at the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology.

The drug, created by California-based Revolution Medicines, binds to and inhibits a mutated enzyme, KRAS, that energizes pancreatic cancer cell growth. KRAS and other RAS proteins had long been thought “undruggable” because of their smooth surfaces, but scientists have broken through that barrier in the last few years, thanks in part to foundational discoveries from the lab of Harvard chemist Gregory Verdine.

In a conversation with the Harvard Gazette, Wolpin said that the advance has the potential to transform pancreatic cancer care within a decade, shifting the narrative around a disease that until now has proven extremely difficult to treat.

At what point did you understand that daraxonrasib was something special?

Wolpin: The preclinical data were very impressive, with evidence of substantial anti-tumor activity of the drug in the laboratory. However, efficacy in the laboratory does not guarantee success when a medication is given to patients.

Clinically, the first time it was clear that this was going to be different than other approaches we had tested was in an initial group of patients treated within the phase 1 clinical trial, which was mainly designed to evaluate the safety of daraxonrasib and identify the appropriate dose to move forward into larger studies.

We started to see patients who — at a relatively low dose — had resolution of their abdominal pain within a few weeks of starting on treatment. Pancreatic cancer causes substantial abdominal pain, and if a patient’s pain goes away, it’s very often indicative that the tumor is shrinking. When we saw these symptomatic improvements with daraxonrasib, we thought, “Something is happening here.” Follow-up CT scans showed reduction in the tumor burden in these patients.

When we saw patients do well during the phase 1 study and then into phase 2, we had a clinical sense that this was really different from what we had seen in prior clinical trials. Unfortunately, we have had many trials that have been unsuccessful in pancreatic cancer, so we have comparators for when a drug is not working in patients.

This study provided the combination of results that we were hoping for, with longer length of life and better quality of life for daraxonrasib compared to chemotherapy. Daraxonrasib is a pill that patients take once per day, so they don’t have to sit in the infusion room for five hours to get infusions. They don’t need a chemotherapy pump or central access with a port-a-cath, and the side effects are generally less than what we see with chemotherapy.

It’s important to help people live longer, but you would also like them to live well with a better quality of life.

How did you feel when you heard about the FDA approval?

First, I was thrilled for patients that a new treatment option would become widely available soon. This has been a very long time in coming.

Second, it felt like a validation that rigorous and diligent science can bring advancements to patients even for the toughest of cancer types. The approval was the culmination of many years of work by the field at large, our team at Dana-Farber, and Revolution Medicines.

It was also a relief to see this happen, as there has been substantial pessimism that new drugs could break through and show benefit in this disease. To see that happen was extremely gratifying, and I hope it will change the narrative that pancreatic cancer is too difficult for new drugs to treat.

Why did you choose to specialize in pancreatic cancer?

A little over 20 years ago, as I was starting my oncology training at Dana-Farber, I saw several patients who presented with metastatic pancreatic cancer and who died within three months or so. I initially thought that must be an anomaly. However, rapid cancer progression and short survival time were more the norm than the anomaly for patients with pancreatic cancer.

That was surprising to me. It was also motivating. It seemed that patients really needed us to step up, better understand the biology of the disease, and define more effective therapeutic approaches.

When did you first become aware of the key advance that led to daraxonrasib’s ability to inhibit KRAS, which had resisted earlier attempts to alter it?

Targeting mutant RAS has been something that the scientific and medical communities have wanted to do for decades. KRAS is mutated in up to 95 percent of pancreatic cancers, and KRAS along with two other RAS family members, NRAS and HRAS, are mutated at lower frequencies in many other cancer types, including lung cancer, colorectal cancer, melanoma, and others. Thus, there has been intense interest in trying to target these mutant proteins as a therapeutic approach for multiple cancers.

Some of the first evidence that this targeting might be possible occurred when fragments and then drugs were identified and designed to bind to and inhibit signaling from a specific mutation in KRAS, known as KRAS G12C. This led to a reinvigoration of the idea that RAS, which had become known as an “undruggable” target, could in fact be effectively inhibited.

However, the KRAS G12C mutation is present predominantly in lung and colorectal cancers, so it was not directly relevant to the vast majority of patients with pancreatic cancer. Additional work was required to identify drugs that could inhibit the KRAS mutations seen in most pancreatic cancers.

One of the important aspects of daraxonrasib was that it was designed as a multi-selective RAS inhibitor, meaning that it binds to and inhibits signaling of most RAS mutations, including those most commonly present in pancreatic cancer.

This trial was in patients in which the disease is advanced and who had received prior chemotherapy. Is there the potential for more dramatic results in patients who are getting their first diagnosis of pancreatic cancer?

Yes. There are initial data to suggest that using daraxonrasib earlier in a patient’s treatment course may be more effective than after the patient has received chemotherapy. There are now ongoing phase 3 clinical trials to formally evaluate this question. community?

I definitely think so. There’s more hope today

Is there a new sense of hope in the patient because this drug works better than anything we’ve had before and targets the driving mutation present in nearly all pancreatic cancers.

This is a critical first step that’s going to open up a large number of new approaches to treating the disease. I very much think that five years — and certainly 10 years — from now, we won’t recognize what we were doing before to treat pancreatic cancer. Treatment will be substantially different because of the advances that are going to come. This has opened the door.

Da:

https://hms.harvard.edu/news/newly-approved-pancreatic-cancer-treatment-seen-critical-first-step-toward-transforming-care?utm_source=OCERMarketingCloud&utm_medium=email&utm_campaign=09.29.2026-HMNews&utm_content=Newly+Approved+Pancreatic+Cancer+Treatment+Seen+as+%e2%80%98Critical+First+Step%e2%80%99+Toward+Transforming+Care