Immunità al vaccino contro il cancro potenziata da un criogel generatore di ossigeno. / Cancer Vaccine Immunity Boosted by Oxygen-Generating Cryogel

Immunità al vaccino contro il cancro potenziata da un criogel generatore di ossigeno. / Cancer Vaccine Immunity Boosted by Oxygen-Generating Cryogel

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Due recenti studi clinici mettono in luce sia le potenzialità che i limiti dei vaccini terapeutici contro il cancro.

Il 19 agosto, Moderna e Merck hanno annunciato che lo studio di Fase III INTerpath-001 su intismeran autogene più pembrolizumab ha raggiunto gli obiettivi relativi alla sopravvivenza libera da recidiva e da metastasi a distanza in pazienti con melanoma in stadio IIB-IV resecato. Si tratta del primo studio di Fase III positivo su una terapia oncologica individualizzata basata su neoantigeni e mRNA, ma i dati dettagliati sull'efficacia non sono ancora disponibili. Nove giorni dopo, BioNTech e Genentech hanno interrotto uno studio di Fase II sul vaccino a mRNA individualizzato cevumeran autogene come monoterapia adiuvante nel carcinoma del colon-retto in stadio II-III resecato e positivo al ctDNA, dopo che lo studio ha superato la soglia di futilità.

I risultati divergenti mettono in luce un quesito fondamentale per il settore: generare un'immunità specifica contro il tumore è sufficiente, oppure i vaccini contro il cancro devono anche creare le condizioni in cui tale immunità possa funzionare?

Un nuovo studio preclinico condotto da ricercatori della Northeastern University affronta questo problema da una prospettiva biomateriale. I ricercatori di Boston hanno sviluppato un'impalcatura vaccinale iniettabile che combina il rilascio prolungato di antigeni tumorali con la generazione locale di ossigeno, con l'obiettivo di affrontare simultaneamente la tolleranza antigenica e l'immunosoppressione mediata dall'ipossia. Secondo lo studio, pubblicato su Cell Biomaterials , questo approccio ha generato immunità antitumorale cellulare e umorale, rallentato la crescita del tumore già presente e prolungato la sopravvivenza in un modello murino di cancro alla prostata.

La piattaforma, denominata Click O2-CryogelVAX, utilizza un criogel macroporoso, un biomateriale poroso iniettabile che funge da deposito locale di vaccini. Realizzato con acido ialuronico modificato, i suoi pori interconnessi consentono alle cellule immunitarie di infiltrarsi ed interagire con la fosfatasi acida prostatica (PAP), un antigene associato al tumore della prostata, insieme al GM-CSF e all'adiuvante Poly(I:C).

Una delle sfide dei vaccini a base di biomateriali è quella di trattenere l'antigene abbastanza a lungo da stimolare le cellule immunitarie: le proteine ​​intrappolate fisicamente negli idrogel possono caricarsi in modo inefficiente e diffondersi rapidamente. I ricercatori hanno invece utilizzato la chimica click, una reazione altamente selettiva e biocompatibile che ha valso loro il Premio Nobel per la Chimica nel 2022, per legare covalentemente la PAP all'impalcatura di acido ialuronico. Ciò ha migliorato la ritenzione dell'antigene e ha fornito un'esposizione più prolungata alle cellule presentanti l'antigene.

La coniugazione tramite reazione click ha migliorato il caricamento dell'antigene di oltre il 90%, mentre l'incapsulamento fisico ne ha mantenuto solo il 10%-18%. È fondamentale sottolineare che la versione che genera ossigeno non ha bloccato permanentemente l'antigene. Nell'arco di 96 ore, Click O2-CryogelVAX ha rilasciato il 90% del PAP coniugato, il che potrebbe aver permesso alle cellule dendritiche di reclutarsi, caricare ed attivarsi prima di migrare verso i linfonodi drenanti ed innescare l'immunità adattativa.

Il secondo componente del biomateriale affronta il problema dell'ipossia. L'impalcatura incorpora perossido di calcio e catalasi per generare ossigeno localmente per circa 48 ore. I criogel generatori di ossigeno hanno ridotto l'infiltrazione di leucociti ipossici dal 63%-75% al ​​41%-42% in vivo .

Tale distinzione è potenzialmente importante perché l'ipossia non è semplicemente una caratteristica metabolica dei tumori solidi. La segnalazione indotta dall'ipossia può promuovere l'accumulo di adenosina extracellulare e compromettere l'attività delle cellule dendritiche e dei linfociti T effettori, creando un ambiente ostile ad un'efficace risposta immunitaria antitumorale.

Click O2-CryogelVAX ha aumentato l'assorbimento dell'antigene da parte delle cellule dendritiche convenzionali e ha espanso le cellule presentanti l'antigene e le cellule B mature nei linfonodi drenanti. La vaccinazione ha anche promosso le popolazioni di cellule T CD4+ e CD8+ della memoria centrale, mentre la ristimolazione antigenica ha dimostrato un aumento delle risposte di TNF-α e IL-2 nelle cellule T CD8+ ed un aumento della produzione di IFN-γ in diverse condizioni.

I ricercatori hanno quindi testato il vaccino a scopo terapeutico contro tumori prostatici TRAMP-C2 già consolidati, un modello singenico immunologicamente "freddo". La sopravvivenza mediana è stata di 47 giorni con la vaccinazione in bolo, 64 giorni con O2-CryogelVAX e 76 giorni con Click O2-CryogelVAX. Quest'ultimo ha determinato un aumento del 62% della durata media della vita e due animali hanno mantenuto il controllo del tumore fino alla fine dello studio.

Questi risultati non devono essere confusi con i progressi clinici dei vaccini a mRNA individualizzati. Click O2-CryogelVAX rimane una piattaforma in fase di sperimentazione sui topi, utilizza un autoantigene associato al tumore anziché neoantigeni specifici del paziente e deve ancora essere sottoposto agli studi tossicologici e traslazionali necessari per lo sviluppo clinico.

La questione clinica ora è se i vaccini contro il cancro inducano immunità e quando tale immunità porti al controllo della malattia. Lo studio sul criogel suggerisce che la selezione dell'antigene sia solo una delle variabili. La persistenza dell'antigene, l'attivazione delle cellule dendritiche, l'inibizione dei checkpoint immunitari, l'immunogenicità del tumore ed il metabolismo del microambiente possono determinare se le cellule T indotte dal vaccino siano in grado di uccidere un tumore.

Pertanto, la prossima generazione di vaccini contro il cancro potrebbe non essere definita da antigeni migliori, bensì da strategie che rendano i tumori più ricettivi all'immunità indotta dal vaccino.

ENGLISH

Two recent clinical readouts highlight both the promise and limitations of therapeutic cancer vaccines.

On August 19, Moderna and Merck announced that the Phase III INTerpath-001 trial of intismeran autogene plus pembrolizumab met its endpoints for recurrence-free and distant metastasis-free survival in patients with resected stage IIB-IV melanoma. This is the first positive Phase III trial of an individualized neoantigen and mRNA-based cancer therapy, but detailed efficacy data are still unavailable. Nine days later, BioNTech and Genentech halted a Phase II trial of the individualized mRNA vaccine autogene cevumeran as adjuvant monotherapy in ctDNA-positive, resected stage II-III colorectal cancer after the study crossed a futility boundary.

The divergent outcomes sharpen a key question for the field: Is generating tumor-specific immunity enough, or must cancer vaccines also create conditions in which that immunity can function?

A new preclinical study from researchers at Northeastern University approaches that problem from a biomaterials perspective. The Boston-based researchers developed an injectable vaccine scaffold that combines prolonged tumor-antigen delivery with local oxygen generation, with the goal of simultaneously addressing antigen tolerance and hypoxia-mediated immunosuppression. According to the study, published in Cell Biomaterials, the approach generated cellular and humoral antitumor immunity, slowed established tumor growth, and extended survival in a mouse model of prostate cancer.

The platform, called Click O2-CryogelVAX, uses a macroporous cryogel—a porous, injectable biomaterial that serves as a local vaccine depot. Made from modified hyaluronic acid, its interconnected pores allow immune cells to infiltrate and interact with prostatic acid phosphatase (PAP), a prostate tumor-associated antigen, along with GM-CSF and the adjuvant Poly(I:C).

A challenge with biomaterial vaccines is retaining antigen long enough to stimulate immune cells: proteins physically trapped in hydrogels can load inefficiently and rapidly diffuse away. The researchers instead used click chemistry—a highly selective, biocompatible reaction that was garnered the 2022 Nobel Prize in Chemistry—to covalently tether PAP to the hyaluronic acid scaffold. This improved antigen retention and provided more sustained exposure to antigen-presenting cells.

Click conjugation improved antigen loading by over 90%, while physical encapsulation retained only 10%–18%. Critically, the oxygen-generating version did not permanently lock the antigen. Over 96 hours, Click O2-CryogelVAX released 90% of conjugated PAP, which may have allowed dendritic cells to recruit, load, and activate before migrating to draining lymph nodes and priming adaptive immunity.

The biomaterial’s second component addresses hypoxia. The scaffold incorporates calcium peroxide and catalase to generate oxygen locally for approximately 48 hours. Oxygen-generating cryogels reduced hypoxic leukocyte infiltration from 63%-75% to 41%-42% in vivo.

That distinction is potentially important because hypoxia is not simply a metabolic feature of solid tumors. Hypoxia-driven signaling can promote extracellular adenosine accumulation and impair dendritic-cell and effector T-cell activity, creating an environment hostile to productive antitumor immunity.

Click O2-CryogelVAX increased antigen uptake by conventional dendritic cells and expanded antigen-presenting cells and mature B cells in draining lymph nodes. Vaccination also promoted central-memory CD4+ and CD8+ T-cell populations, while antigen restimulation demonstrated increased TNF-α and IL-2 responses in CD8+ T cells and increased IFN-γ production under several conditions.

The investigators then tested the vaccine therapeutically against established TRAMP-C2 prostate tumors, an immunologically “cold” syngeneic model. Median survival was 47 days with bolus vaccination, 64 days with O2-CryogelVAX and 76 days with Click O2-CryogelVAX. The latter resulted in a 62% increase in median lifespan, and two animals maintained tumor control through the study endpoint.

These results should not be conflated with the clinical progress of individualized mRNA vaccines. Click O2-CryogelVAX remains a mouse-stage platform, used a tumor-associated self-antigen rather than patient-specific neoantigens, and has yet to undergo the toxicology and translational studies required for clinical development.

The clinical question is now whether cancer vaccines induce immunity and when that immunity leads to disease control. The cryogel study suggests antigen selection is only one variable. Antigen persistence, dendritic-cell activation, checkpoint inhibition, tumor immunogenicity, and microenvironment metabolism may determine whether vaccine-induced T cells can kill a tumor.

Therefore, cancer vaccines’ next generation may not be defined by better antigens but by strategies that make tumors more accommodating to vaccine-induced immunity.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/cancer-vaccine-immunity-boosted-by-oxygen-generating-cryogel/