Scoperto un nuovo meccanismo di immunità antivirale. / New Mechanism of Antiviral Immunity Discovered

Scoperto un nuovo meccanismo di immunità antivirale. / New Mechanism of Antiviral Immunity Discovered

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La rappresentazione tridimensionale mostra il DNA (verde) espulso dal nucleo cellulare in risposta a un'infezione virale. La proteina cGAS, che rileva il DNA, si condensa attorno al DNA espulso ed avvia una risposta immunitaria.  / Three-dimensional rendering shows DNA (green) being expelled from a cell nucleus in response to viral infection. The DNA-detecting protein cGAS condenses around the expelled DNA and initiates an immune response.

Lo studio mostra come le cellule prendono di mira i virus nella prima ora successiva all'infezione.

In sintesi

I ricercatori hanno colmato una lacuna spiegando come il sistema immunitario sia in grado di rispondere ad un virus invasore entro un'ora dall'infezione.

Queste informazioni potrebbero contribuire a perfezionare i vettori virali utilizzati per le vaccinazioni, le terapie geniche e la lotta contro il cancro.

I ricercatori hanno finalmente scoperto un tassello mancante del puzzle che spiega come le cellule umane rilevano i virus invasori ed attivano una risposta immunitaria entro un'ora.

Secondo i ricercatori, questa nuova comprensione dei meccanismi della battaglia tra virus ed ospiti potrebbe fornire importanti indizi per migliorare i vaccini, le terapie geniche ed altri trattamenti che utilizzano i virus per somministrare farmaci o combattere le malattie stesse.

I risultati sono stati pubblicati il ​​18 agosto sulla rivista PNAS .

"È importante comprendere nel dettaglio come interagiscono i virus ed il sistema immunitario del corpo, perché questi dettagli ci forniscono un'idea più precisa di come possiamo utilizzare le stesse tecniche per sviluppare farmaci migliori", ha affermato l'autore senior David Knipe , professore di microbiologia e genetica molecolare presso il Blavatnik Institute della Harvard Medical School.

"Rispondere ad una serie di domande enigmatiche, prive di un'utilità immediata e ovvia, ci permette di progettare meccanismi inaspettati che altrimenti non saremmo stati in grado di concepire", ha aggiunto Knipe, che da decenni studia la competizione tra l'herpesvirus ed il sistema immunitario a livello cellulare e molecolare .

Knipe e colleghi hanno scoperto che quando una classe di virus noti come virus con involucro entra in una cellula tramite fusione a livello della membrana plasmatica, le vibrazioni nell'impalcatura cellulare causano rotture nella membrana del nucleo cellulare, permettendo al DNA di fuoriuscire nel corpo cellulare. Le proteine ​​che rilevano il DNA, note come cGAS, avviano quindi una risposta immunitaria per combattere il virus.

Come fa il corpo a rilevare i virus così rapidamente?

I ricercatori che studiano i virus rivestiti da un involucro lipidico, come il virus dell'herpes simplex, sanno da tempo che l'organismo invia interferone per combattere l'infezione entro un'ora dall'ingresso del virus nella cellula. Sanno anche che una proteina chiamata cGAS, che rileva segmenti di DNA liberi nel corpo cellulare, attiva la risposta, ma molti dettagli importanti del processo sono rimasti a lungo sconosciuti.

Innanzitutto, da dove proviene il DNA che innesca la risposta? Sono state formulate diverse ipotesi. Una di queste sosteneva che alcune particelle virali si rompessero una volta entrate nella cellula, prima di raggiungere la loro destinazione nel nucleo cellulare, dove potevano dirottare il macchinario genetico della cellula per replicarsi.

In secondo luogo, se il DNA virale è il fattore scatenante, come si spiega la risposta della cGAS all'infezione da virus a RNA, che non possiedono nemmeno DNA? Potrebbe trattarsi del DNA della cellula ospite? In tal caso, cosa provoca la fuoriuscita del DNA dal nucleo durante l'ingresso virale?

I ricercatori, guidati dal primo autore Nicolás Romero, all'epoca borsista post-dottorato presso il laboratorio Knipe ed ora alla Tufts University, hanno condotto una serie di esperimenti utilizzando un herpesvirus modificato in modo da non potersi replicare autonomamente e colture di cellule umane. Hanno concluso che quando il virus fonde la sua membrana incapsulante con la membrana che circonda la cellula ed entra nel citoplasma, si verificano contrazioni turbolente nei microfilamenti di actina che costituiscono l'impalcatura che conferisce stabilità alle cellule.

Il gruppo ha scoperto che queste contrazioni causano una rottura nella membrana nucleare, che permette l'espulsione di frammenti di DNA cellulare nel corpo della cellula. Una volta nel citoplasma, i frammenti di DNA liberi vengono rilevati da cGAS, che fa scattare un allarme per reclutare l'interferone, il quale a sua volta recluta altre molecole protettive per bloccare l'invasore virus ed impedirgli di stabilire un'infezione.

I ricercatori hanno confermato i loro risultati mediante microscopia ottica, microscopia elettronica a trasmissione e marcatura con immunogold, incluse immagini acquisite presso il centro MicRoN e la struttura di microscopia elettronica dell'HMS .

Per confermare che questo meccanismo non sia esclusivo dell'herpesvirus, i ricercatori hanno condotto esperimenti con altri virus dotati di involucro e hanno concluso che qualsiasi virus che penetra nella cellula fondendosi con la membrana cellulare innesca questa risposta. Ciò include il virus della parainfluenza ed altri virus di notevole rilevanza per la salute umana.

Il gruppo ha anche testato due virus non rivestiti che entrano per endocitosi, dirottando il processo che le cellule utilizzano per trasportare materiali al loro interno. Questo non ha innescato l'espulsione del DNA dal nucleo né la risposta all'interferone.

In che modo questa ricerca può contribuire a migliorare la salute umana?

Comprendere nel dettaglio come il sistema immunitario reagisce ai virus può aiutare i ricercatori ad ottimizzare tale risposta, ha affermato Knipe.

Secondo quanto affermato, i risultati di questo studio potrebbero essere utilizzati in futuro per migliorare la protezione offerta dai vaccini ai pazienti o per facilitare l'infezione e l'uccisione delle cellule tumorali da parte di trattamenti noti come virus oncolitici terapeutici, facilitandone così l'intervento.

Ha fatto notare che esiste già un herpesvirus oncolitico modificato geneticamente, autorizzato per uso medico contro il melanoma, progettato per sfruttare altri meccanismi di risposta immunitaria al fine di migliorare la sua capacità di colpire le cellule tumorali senza dover combattere il sistema immunitario del paziente.

Tecniche simili sono state utilizzate per minimizzare le risposte immunitarie innate dell'organismo al virus herpes simplex inattivato quando viene utilizzato come vettore per la terapia genica e per ottimizzare i vaccini.

Gli studi fondamentali in virologia sono elementi essenziali per sviluppare una medicina migliore, ha affermato Knipe.

"Comprendendo come funzionano le cellule ed i virus, possiamo potenziare od attenuare la risposta immunitaria, a seconda di come vogliamo che il virus e l'organismo si comportino", ha affermato Knipe. "Può sembrare fantascienza, ma sta già iniziando ad accadere".

ENGLISH

Study shows how cells target viruses in first hour after infection.

At a glance

Researchers have filled in a missing detail of how the immune system is able to respond to an invading virus within one hour of infection.

Insights could help fine-tune viral vectors that are used for immunizations, gene therapies, and to fight cancer.

Researchers have figured out a missing piece of the puzzle of how human cells detect invading viruses and mount an immune response within an hour.

This new insight into the mechanics of the battle between viruses and hosts could provide important clues for improving vaccines, gene therapies, and other treatments that use viruses to deliver medicines or fight disease themselves, the researchers said.

The findings published Aug. 18 in PNAS.

“It’s important to understand the details of how viruses and the body’s immune system interact, because those details give us a better idea of how we can use the same techniques to build better medicines,” said senior author David Knipe, the Higgins Professor of Microbiology and Molecular Genetics in the Blavatnik Institute at Harvard Medical School.

“Answering chains of puzzling questions without obvious, immediate utility enables us to engineer unexpected mechanisms we wouldn’t have been able to conceive of otherwise,” added Knipe, who has been studying the contest between herpesvirus and the immune system at the cellular and molecular level for decades.

Knipe and colleagues found that when a class of viruses known as enveloped viruses enter a cell by fusion at the plasma membrane, tremors in the cell scaffolding cause ruptures in the membrane of the cell nucleus, allowing DNA to leak out into the cell body. DNA-detecting proteins known as cGAS then initiate an immune response to fight the virus.

How does the body detect viruses so quickly?

Researchers who study viruses that are coated in a fatty envelope, like herpes simplex virus, have long known that the body sends interferon to fight off the infection within an hour of the virus entering a cell. They have also known that a protein known as cGAS, which detects loose segments of DNA in the cell body, activates the response, but many important details of the process have remained mysterious.

First, where does the DNA come from that triggers the response? There were many hypotheses. One held that some virus particles burst once they enter the cell but before they reach their destination in the cell nucleus, where they can hijack the cell’s genetic machinery to replicate themselves.

Second, if viral DNA is the trigger, how to explain cGAS’s response to infection by RNA viruses, which don’t even have DNA? Could it be host-cell DNA? If so, what causes DNA to spill out of the nucleus during viral entry?

The researchers — led by first author Nicolás Romero, at the time a postdoctoral fellow in the Knipe Lab, now at Tufts University — conducted a series of experiments using herpesvirus modified so that it cannot replicate independently and human cell cultures. They concluded that when the virus merges its encapsulating membrane with the membrane that surrounds the cell and enters the cytoplasm, turbulent contractions occur in the actin microfilaments that make up the scaffolding that gives cells a stable structure.

The team found that these contractions then cause a break in the nuclear membrane, which allows cellular DNA fragments to be expelled into the body of the cell. Once in the cytoplasm, the loose DNA fragments are detected by cGAS, which raises an alarm to recruit interferon, which in turn recruits other protective molecules to block the invading virus from establishing infection.

The researchers confirmed their findings with light microscopy, transmission electron microscopy, and immunogold labeling, including images taken at HMS’ MicRoN core and Electron Microscopy Facility.

To confirm that this mechanism isn’t unique to herpesvirus, the researchers followed up with experiments with other enveloped viruses and concluded that any virus that enters the cell by fusing with the cell membrane triggers this response. This includes parainfluenza virus and other viruses of significant concern for human health.

The team also tested two non-enveloped viruses that enter by endocytosis — hijacking the process that cells use to transport materials into the cell. This did not trigger the expulsion of DNA from the nucleus or the interferon response.

How this research can help improve human health

Understanding the details of how the immune system responds to viruses can help researchers optimize that response, Knipe said.

Insights from this study could eventually be used to improve the protection patients receive from vaccines or make it easier for treatments known as therapeutic oncolytic viruses to infect and kill cancer cells, he said.

He noted that there is already an engineered oncolytic herpesvirus licensed for medical use against melanoma that was designed to take advantage of other immune-response mechanisms to improve its ability to target cancer cells without having to fight the patient’s immune system.

Similar techniques have been used to minimize the body’s innate immune responses to inactivated herpes simplex virus when it is used as a gene therapy vector and to optimize vaccines.

Fundamental studies in virology are important building blocks for making better medicine, Knipe said.

“By understanding how cells and viruses operate, we can crank up the immune response or dampen it, depending on how we want the virus and the body to behave,” Knipe said. “It may sound farfetched, but it’s already starting to happen.”

Da:

https://hms.harvard.edu/news/new-mechanism-antiviral-immunity-discovered?utm_source=OCERMarketingCloud&utm_medium=email&utm_campaign=09.29.2026-HMNews&utm_content=New+Mechanism+of+Antiviral+Immunity+Discovered

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