Tumore del pancreas, si apre l’era della terapia mirata / Pancreatic cancer: the era of targeted therapy begins
Tumore del pancreas, si apre l’era della terapia mirata / Pancreatic cancer: the era of targeted therapy begins
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Non sta solo nelle aumentate percentuali di sopravvivenza la novità che in queste ultime settimane ha riguardato il tumore del pancreas. Ma nel fatto che, per la prima volta, si intravede uno spiraglio: la possibilità di colpire un bersaglio presente in più del 90% dei casi, ottenendo una risposta migliore di quanto non sia mai stato possibile ottenere finora per la fase avanzata di malattia, e senza un aumento degli effetti avversi. Dietro questo risultato c’è un nuovo meccanismo di azione farmacologico e, come spiega Massimo Broggini, a capo Dipartimento di Ricerca Oncologia Sperimentale dell’Istituto Mario Negri, la speranza è che anche per questa neoplasia si stia finalmente aprendo l’era delle terapie a bersaglio molecolare. Ma andiamo con ordine.
Lo studio sul nuovo farmaco daraxonrasib
Il farmaco sperimentale di cui parliamo è daraxonrasib (sviluppato dalla biofarmaceutica statunitense Revolution Medicines), che agisce bloccando le proteine RAS - tra cu le K-RAS, presenti nella stragrande maggioranza dei tumori del pancreas -, impedendo così la crescita del tumore. Lo studio clinico internazionale di fase III (quella che indaga l’efficacia di un trattamento) è stato guidato dal Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, dal Jonsson Comprehensive Cancer Center dell’Università della California e dal Dana–Farber Cancer Institute di Boston; vi hanno partecipato 60 centri, tra cui quattro italiani. Ha coinvolto in tutto 500 pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico (il tipo più comune) in stadio avanzato che avevano già ricevuto la chemioterapia in prima linea ed erano in progressione dopo questi trattamenti; il 91% aveva una mutazione specifica, K-RAS G12 (G12 indica la posizione della mutazione nel gene). Metà dei pazienti ha ricevuto il nuovo farmaco mirato, l’altra metà una chemioterapia a scelta dello sperimentatore.
I risultati: sopravvivenza raddoppiata
I dati sono stati anticipati ad aprile, pubblicati sul New England Journal of Medicine e presentati ufficialmente in quel gotha dell’oncologia medica che è il congresso dell’American Society of Clinical Oncology (Asco) il 31 maggio. Ebbene: la sopravvivenza globale mediana è stata di 13,2 mesi nel gruppo trattato con daraxonrasib e di 6,7 mesi nel gruppo trattato con chemioterapia standard (la mediana indica il valore che divide a metà la curva a campana della sopravvivenza: vuol dire che metà del campione è vissuta di meno e l’altra metà è vissuta di più). In una parola, la sopravvivenza con il farmaco sperimentale è raddoppiata, così come è raddoppiato anche il tempo mediano alla progressione (7,2 e 3,6 mesi, rispettivamente).
Un nuovo scenario, oltre il farmaco
“Prima di tutto è importante sottolineare che il tumore del pancreas è una delle neoplasie più difficili da trattare ed i nuovi dati, per quanto nettamente migliori di quelli ottenuti finora, purtroppo non cambiano ancora questa realtà - commenta Broggini - Credo, però, che siamo di fronte a ciò che aspettavamo da anni per questo tumore. Se ragioniamo solo in termini di sopravvivenza, 13 mesi non sono un periodo lungo, ma il fatto di aver raddoppiato questo tempo rispetto alla chemioterapia standard in seconda linea di trattamento è indice che il farmaco - e quindi la nuova tecnologia impiegata, che è la cosa più importante - funziona. Somministrato in prima linea, daraxonrasib potrebbe dare risultati notevoli e gli studi di fase III per verificarlo sono già in corso. L’altro aspetto importante è che il farmaco non ha dato tossicità diverse o peggiorative rispetto alla chemioterapia”.
Una nuova tecnologia anti K-RAS
Gli inibitori di K-RAS sono una classe di farmaci mirati arrivati solo negli ultimi cinque anni (il primo è stato approvato negli USA nel 2021) e utilizzati anche contro altri tumori che presentano mutazioni di questo gene, in particolare nel carcinoma del polmone. Ma perché fino ad oggi non abbiamo ottenuto questi stessi risultati nel tumore del pancreas con gli altri inibitori di K-RAS? “Possiamo immaginare il gene K-RAS come un interruttore generale che aiuta a controllare la crescita e la divisione cellulare - risponde Broggini - Quando è mutato, le cellule possono proliferare in modo incontrollato. In questo caso, la tecnologia utilizzata per daraxonrasib è del tutto diversa da quella dei precedenti inibitori, e permette al farmaco di agire quando K-RAS è nella posizione ‘on’ per bloccare immediatamente qualsiasi segnale di proliferazione a valle in modo molto rapido e molto efficace. Nello specifico, il farmaco si lega alla molecola ciclofilina A, presente nelle nostre cellule, che funziona da chaperone ed a sua volta lo lega alle proteine K-RAS, formando un composto ternario. Gli altri due inibitori K-RAS disponibili, invece, agiscono quando il gene è ‘off’, si legano direttamente ed in maniera convenzionale ad una ‘tasca’ della proteina mutata e generano rapidamente lo sviluppo di resistenza”.
Un inibitore per tutte le mutazioni di RAS
In generale, disegnare farmaci che prendano di mira le proteine della famiglia RAS è sempre stata una sfida per la ricerca, ecco perché questo successo fa sperare che anche altri bersagli possano essere raggiunti nel prossimo futuro. E qui veniamo ad un altro aspetto importante: daraxonrasib è un inibitore pan-RAS (o inibitore multi-selettivo di RAS) e di conseguenza funziona per tutte le mutazioni di K-RAS. Il che è un grande vantaggio e contribuisce all’efficacia osservata (gli altri inibitori, al contrario, agiscono solo contro una specifica mutazione). Daraxonrasib, però, inibisce anche la forma non mutata delle proteine RAS presenti nelle cellule non tumorali: “Ci si sarebbe quindi potuti aspettare una tossicità maggiore, ma i dati per ora sembrano contraddire queste previsioni”.
In Europa il farmaco non è ancora disponibile
Daraxonrasib deve ancora essere approvato dalle agenzie regolatorie del farmaco. Negli Usa è stato selezionato per il programma pilota National Priority Voucher della Food and Drug Administration (FDA), che ha lo scopo di accelerare il processo di approvazione dei farmaci (si pensa che il via libera possa arrivare tra la fine del 2026 e l’inizio del 2027). Dallo scorso maggio, però, l’azienda che lo produce ha ricevuto l’autorizzazione per avviare un protocollo di accesso ampliato (Expanded Access Program, EAP), in un contesto controllato e monitorato, per pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico precedentemente trattati. In Europa - e in Italia - al momento l’unica possibilità di accesso al farmaco è all’interno di studi clinici.
Perché è importante la ricerca sul microambiente tumorale
La ricerca contro il tumore del pancreas prosegue anche su molti altri fronti, come quello del microambiente tumorale. In questa neoplasia, infatti, un ruolo importante è giocato dallo stroma, ossia l'’impalcatura’ che dà struttura e nutrimento all’organo. Nel caso del pancreas, il microambiente è una sorta di barriera fisica, molto fibrosa, che ostacola persino il passaggio dei farmaci. Parte del Dipartimento di Oncologia Sperimentale dell’Istituto Mario Negri si trova presso il Centro Anna Maria Astori, a Bergamo, dove si cercano nuovi bersagli terapeutici (quindi diversi da K-RAS) e si studia proprio l'interazione tra microambiente e cellule tumorali per tentare di rendere più accessibile ai trattamenti la struttura dello stroma.
Uno dei filoni di ricerca riguarda la formazione di metastasi: “Stiamo studiando come le metastasi, e in particolare quelle al fegato, siano il risultato delle interazioni tra cellule tumorali e microambiente stromale – spiega Dorina Belotti, a capo dell’Unità di interazione Tumore-Ospite del Laboratorio del Microambiente Tumorale - Nello specifico, ci focalizziamo sui segnali rilasciati dalle cellule tumorali che contribuiscono al rimodellamento del microambiente, promuovendo la formazione di una 'nicchia' favorevole all’attecchimento ed alla crescita delle cellule metastatiche. Parallelamente, indaghiamo la risposta a tali segnali da parte dei fibroblasti attivati (Cancer Associated Fibroblasts, ndr.), che possono rilasciare matrice extracellulare e creare un contesto immunosoppresso e permissivo per il tumore. L’utilizzo di approcci multi-omici e modelli sperimentali ci permette di delineare i meccanismi molecolari chiave che regolano questo dialogo tumore–stroma. L’obiettivo è contribuire all’identificazione di nuovi biomarcatori precoci dell’aggressività del tumore e potenziali bersagli terapeutici”.
"Come ormai abbiamo compreso da molti anni, la partita contro il cancro richiede strategie diverse e complementari, perché il tumore evolve e si adatta velocemente - conclude Broggini - In futuro, mi aspetto che anche i nuovi inibitori di K-RAS verranno utilizzati in combinazione con altri farmaci”.
ENGLISH
Recent developments regarding pancreatic cancer involve more than just improved survival rates; they signal a potential breakthrough—the ability to target a specific marker present in over 90% of cases. This approach yields better responses than previously possible for advanced-stage disease, without increasing adverse effects. Underlying this result is a novel pharmacological mechanism of action. As Massimo Broggini—Head of the Department of Experimental Oncology Research at the Mario Negri Institute—explains, there is hope that the era of molecularly targeted therapies is finally opening for this type of cancer as well. But let us look at the details.
The study on the new drug daraxonrasib
The experimental drug in question is daraxonrasib (developed by the US biopharmaceutical company Revolution Medicines). It works by blocking RAS proteins—including K-RAS, which is found in the vast majority of pancreatic tumors—thereby inhibiting tumor growth. The international Phase III clinical trial (designed to assess treatment efficacy) was led by the Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, the Jonsson Comprehensive Cancer Center at the University of California, and the Dana-Farber Cancer Institute in Boston; 60 centers participated, including four in Italy. The study involved a total of 500 patients with advanced-stage pancreatic ductal adenocarcinoma (the most common type) whose disease had progressed following first-line chemotherapy; 91% of the patients carried a specific mutation, K-RAS G12 (where G12 indicates the mutation's position within the gene). Half of the patients received the new targeted drug, while the other half received chemotherapy selected by the investigator. The results: survival doubled
The data were released early in April, published in the *New England Journal of Medicine*, and officially presented on May 31st at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) congress—a premier event in the field of medical oncology. The findings showed a median overall survival of 13.2 months in the group treated with daraxonrasib, compared to 6.7 months in the group receiving standard chemotherapy (the median represents the value splitting the survival bell curve in half: meaning half the study population lived for a shorter time and the other half for a longer time). In short, survival with the experimental drug doubled, as did the median time to disease progression (7.2 and 3.6 months, respectively).
A new scenario beyond the drug itself
"First of all, it is important to emphasize that pancreatic cancer is one of the most difficult malignancies to treat; while the new data are significantly better than those obtained previously, they unfortunately do not yet alter this fundamental reality," comments Broggini. "However, I believe we are witnessing the breakthrough we have been awaiting for years regarding this cancer. If we look strictly at survival, 13 months is not a long time; yet, the fact that we have doubled this duration compared to standard second-line chemotherapy indicates that the drug—and consequently the new technology employed, which is the crucial factor—is effective. Administered as a first-line treatment, daraxonrasib could yield remarkable results, and Phase III trials to verify this are already underway. Another important aspect is that the drug did not cause toxicity profiles that were different from or worse than those associated with chemotherapy." A new anti-K-RAS technology
K-RAS inhibitors are a class of targeted drugs that have only emerged in the last five years (the first was approved in the US in 2021) and are also used against other cancers featuring mutations in this gene, particularly lung cancer. But why have we not achieved these same results in pancreatic cancer with other K-RAS inhibitors until now? "We can picture the K-RAS gene as a master switch that helps control cell growth and division," explains Broggini. "When it is mutated, cells can proliferate uncontrollably. In this case, the technology used for daraxonrasib is completely different from that of previous inhibitors; it allows the drug to act when K-RAS is in the 'on' position, immediately blocking any downstream proliferation signals very rapidly and effectively. Specifically, the drug binds to the cyclophilin A molecule—present in our cells and acting as a chaperone—which in turn links it to K-RAS proteins, forming a ternary complex. The other two available K-RAS inhibitors, by contrast, act when the gene is 'off,' binding directly and conventionally to a 'pocket' on the mutated protein, and rapidly lead to the development of resistance."
An inhibitor for all RAS mutations
In general, designing drugs that target proteins in the RAS family has always been a research challenge; this success offers hope that other targets may also be reached in the near future. This brings us to another important aspect: daraxonrasib is a pan-RAS inhibitor (or multi-selective RAS inhibitor) and therefore works against all K-RAS mutations. This is a major advantage and contributes to the observed efficacy (in contrast, other inhibitors act only against a specific mutation). However, daraxonrasib also inhibits the non-mutated form of RAS proteins found in non-tumor cells: "One might have expected higher toxicity, but the data so far seem to contradict these predictions."
The drug is not yet available in Europe
Daraxonrasib has yet to be approved by drug regulatory agencies. In the US, it has been selected for the Food and Drug Administration’s (FDA) National Priority Voucher pilot program, which aims to accelerate the drug approval process (approval is anticipated between late 2026 and early 2027). Since last May, however, the manufacturer has received authorization to launch an Expanded Access Program (EAP)—conducted in a controlled and monitored setting—for previously treated patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. In Europe—and in Italy—the only way to access the drug at present is through clinical trials.
Why research into the tumor microenvironment is important
Research into pancreatic cancer is also proceeding on many other fronts, such as the study of the tumor microenvironment. In this type of cancer, the stroma—the "scaffold" that provides structure and nourishment to the organ—plays a significant role. In the case of the pancreas, the microenvironment acts as a highly fibrous physical barrier that even impedes the passage of drugs. Part of the Mario Negri Institute’s Department of Experimental Oncology is based at the Anna Maria Astori Center in Bergamo; there, researchers seek new therapeutic targets (distinct from K-RAS) and study the interaction between the microenvironment and tumor cells, aiming to make the stromal structure more accessible to treatment.
One line of research focuses on metastasis formation: "We are studying how metastases—particularly those in the liver—result from interactions between tumor cells and the stromal microenvironment," explains Dorina Belotti, head of the Tumor-Host Interaction Unit within the Tumor Microenvironment Laboratory. "Specifically, we focus on signals released by tumor cells that contribute to remodeling the microenvironment, fostering a 'niche' that supports the seeding and growth of metastatic cells. In parallel, we investigate how activated fibroblasts (Cancer-Associated Fibroblasts) respond to these signals; they can release extracellular matrix components and create an immunosuppressive environment that favors the tumor. Using multi-omics approaches and experimental models allows us to map the key molecular mechanisms governing this tumor-stroma crosstalk. Our goal is to help identify new early biomarkers of tumor aggressiveness as well as potential therapeutic targets." "As we have long understood, the battle against cancer requires diverse and complementary strategies, because tumors evolve and adapt rapidly," concludes Broggini. "In the future, I expect that the new K-RAS inhibitors will also be used in combination with other drugs."
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